В истории разработки лекарственных средств можно найти и примеры
трудностей, которые не так просто преодолеть, и примеры
удивительных прорывов. О том, как фундаментальная наука помогает
разрабатывать более эффективные и безопасные лекарства и почему до
сих пор не существует лекарства от гриппа, рассказывает фармаколог
Юрий Киселев.Как работают противоопухолевые препараты? Если рак это
чрезвычайно быстро, агрессивно растущая ткань, то при лечении рака
необходимо с помощью лекарства затормозить ее рост. Классические
противоопухолевые препараты нацелены на повреждение делящихся
клеток, и работают они по-разному. Например, они могут повреждать
веретено деления, которое помогает растаскивать хромосомы в
дочерние клетки: тогда клетка не сможет корректно поделиться и
погибнет. Проблема в том, что такой препарат будет действовать не
только на опухолевые, но и на другие клетки организма, и в первую
очередь на те клетки, которые быстро делятся например, клетки кожи
или слизистых: именно поэтому поражение слизистых и кожи это
классические побочные эффекты противоопухолевой терапии. Чтобы
избежать таких побочных эффектов, необходимо найти мишень, которая
существует только у опухолевой клетки, и подобрать к ней
лекарство.Препарат Гливек1помогает в борьбе с хроническим
миелолейкозом злокачественным образованием системы крови. До
появления препаратов нового поколения его лечили классической
химиотерапией, которая тяжело переносилась, и ожидаемая
продолжительность жизни после нее все равно была достаточно
короткой. Но ученые обнаружили, что в опухолевых клетках при
хроническом миелолейкозе есть одна особенность: кусочек 9-й
хромосомы перепрыгивает на 22-ю, а кусочек 22-й на 9-ю и в
результате этой транслокации на 22-й хромосоме по соседству
оказываются гены BCR и ABL, которые в норме находятся на разных
хромосомах. Оказавшись рядом, они становятся основой для
производства химерного белка BCR-ABL, и именно этот белок
заставляет клетку безудержно делиться. Компания Novartis
разработала иматиниб, или Гливек, который как ключ к замку подходит
к молекуле BCR-ABL и отключает стимулятор клеточного деления, что в
конечном счете препятствует прогрессированию заболевания.Важно
подчеркнуть, что этой молекулы в нормальных клетках нет, то есть
перед нами уникальная ситуация, когда лекарство действует почти
исключительно на патологический химерный белок и не действует или
действует минимально на нормальные клетки. Таким образом, эта новая
терапия не просто удивительно эффективна и очень сильно тормозит
развитие болезни, но и существенно легче переносится, чем
классическая терапия. Грандиозный успех Гливека как клинически, так
и экономически не мог не заинтересовать всех остальных игроков на
рынке, и возникло своего рода движение me too: многие компании
начали работать в этом же направлении и создавать подобные по
механизму действия препараты.Почему мы не научились лечить
грипп?Однако существуют и примеры фундаментальных трудностей в
разработке новых препаратов например, при борьбе с вирусами.
Трудность связана именно с тем, что для каждого лекарства нам нужна
мишень, которая присутствует в антигене и в идеале отсутствует в
человеческом организме, иначе лекарство будет вредить человеку. С
бактериями все обстоит гораздо проще: у бактерий есть свои
собственные белки и специфические процессы, которые отличаются от
человеческих например, уникальные рибосомы, не похожие на рибосомы
человека. Существует особый класс антибиотиков, который действует
на бактериальные рибосомы, прекращая синтез белка в бактериальной
клетке и поскольку человеческие рибосомы другие, то на них это
лекарство не действует, а значит оно не вредит человеку. Однако у
вируса своих собственных мишеней не так много. Вирус это паразит,
который заимствует механизмы человеческого организма для
собственного размножения: это значит, что если мы будем бить по
ним, мы будем бить по нашим собственным клеткам. Во многом
разработка противовирусных препаратов упирается именно в эту
проблему.К счастью, даже в этой области есть примеры удивительных
успехов например, терапия ВИЧ-инфекции: на сегодня в абсолютном
большинстве случаев при правильно подобранной качественной терапии
человек с ВИЧ-инфекцией проживет столько же, сколько без нее. Мы
также научились лечить гепатит С: раньше это было неизлечимое
состояние, с высокой вероятностью приводящее к циррозу печени и к
гепатоцеллюлярной карциноме злокачественному новообразованию
печени. Сейчас существуют препараты, которые воздействуют именно на
этот вирус и могут излечить человека. Но, например, с вирусом
гриппа или с коронавирусом все намного сложнее: в силу особенностей
их биологии и, пожалуй, некоторой недоисследованности мы не можем
выделить для них мишени. Определенные мишени нам известны и против
них есть препараты, но препаратов, которые что-то радикально меняют
в течении гриппа, у нас нет.В качестве примера можно привести
фавипиравир, который был разработан для лечения гриппа японской
компанией Фуджи. Предполагалось, что этот препарат подменит
нормальные строительные элементы генетического материала вируса
искусственными, бракованными, и в результате этой подмены
размножение вируса затормозится. Но когда компания проводила
клинические исследования фавипиравира при сезонном гриппе, он не
сработал: компания не смогла доказать национальному регулятору, что
препарат эффективен. При этом у него довольно непростой профиль
безопасности: в частности, он строго противопоказан беременным и
женщинам фертильного возраста, если они не принимают
контрацептивные препараты, а кроме того, некоторые противопоказания
есть и у мужчин. В этой ситуации регулятор выдал компании
разрешение на применение фавипиравира в ситуации атипичного гриппа,
но только если никакие другие препараты не работают.Когда появился
коронавирус SARS-CoV-2, исследователи снова обратились к
фавипиравиру, и оказалось, что в лаборатории противовирусная
активность есть, но клинические исследования так и не привели к
достаточно убедительным данным, которые бы позволили японскому
регулятору зарегистрировать этот препарат для лечения
коронавирусной инфекции.Как провал превращается в успехВ разработке
препаратов бывают интересные казусы: например, препарат может быть
разработан для лечения одного заболевания, а в итоге применяется
совсем в другой ситуации. Например, Виагра (действующее вещество
силденафил) обладает сосудорасширяющим действием, но в ходе
клинических испытаний было обнаружено, что мужчины на фоне приема
препарата отмечают улучшение эректильной функции. Тогда компания
провела клинические исследования уже по эректильной дисфункции и
зарегистрировала этот препарат для лечения этого состояния.Другой
пример Антабус, препарат для лечения алкогольной зависимости: он
вводится подкожно, и тогда, если пациент выпьет алкоголь, это
вызовет у него жар, резкое покраснение лица, головную боль, тошноту
и рвоту, и таким образом отвратит человека от приема алкоголя.
Основное действующее вещество исходно применялось в процессе
вулканизации резины: было замечено, что рабочие, которые
участвовали в этом процессе, не переносили алкоголь. В результате
ученые исследовали этот вопрос, выделили само вещество и на его
основе стали производить лекарство для лечения алкогольной
зависимости.
