Орфанные заболевания возникают у ребенка вследствие генетического
нарушения, когда у родителей совпадает мутация по конкретному гену,
обе поломанные копии которого достаются ребенку по одной от отца и
матери. Сами родители при этом здоровы, поскольку у них сломана
лишь одна копия гена и работает вторая. Однако у ребенка один ген
фактически отсутствует, и функция, которую он должен был выполнять,
не реализуется. Это приводит к развитию моногенного заболевания.
Вероятность рождения такого ребенка 25%. Если мы знаем, что
родители являются носителем определенного заболевания, то
проводится процедура экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и
выбирается эмбрион, в который не попали нарушенные гены. Благодаря
этому будущий ребенок будет здоров во всяком случае, он не
унаследует конкретную родительскую мутацию.Моногенные заболевания и
геномное редактированиеИногда, очень редко, мы не можем в рамках
процедуры отбора эмбрионов получить здоровый: 100% эмбрионов,
сколько бы их у нас ни было, будут нести в себе нарушения,
поскольку и у отца, и у матери нарушен определенный ген, то есть
оба родителя имеют моногенное заболевание. Моногенных заболеваний,
с которыми человек доживает до возраста, когда он образует семью и
хочет оставить потомство, не так много. Например, это
фенилкетонурия (ФКУ) довольно частое, но не очень тяжелое
заболевание, которое сегодня хорошо поддерживается терапией. Оно
возникает, когда нарушен фермент, расщепляющий аминокислоту
фенилаланин. Такие пациенты должны придерживаться диеты и принимать
определенные препараты, но в целом ведут нормальный образ жизни.
Поскольку фенилкетонурия встречается с частотой 1 новорожденный на
5 тысяч человек, то вероятность образования семьи, в которой оба
человека больны ею (и, соответственно, все дети, рожденные у них,
будут с фенилкетонурией), 1 на 25 миллионов. Кажется, что это
бесконечно малая величина. Более того, мужчина и женщина, зная, что
они имеют одно и то же наследственное заболевание, могут сами
принять решение не создавать семью.Однако есть заболевание, которое
повышает вероятность образования семьи из людей с фенилкетонурией,
это наследственная тугоухость. Дело в том, что глухота генетически
детерминирована в большинстве случаев, то есть ее возникновение
связано, например, не с полученными травмами, а с генетическими
нарушениями, записанными в генах поломками, которые приводят к
неправильному развитию слухового эпителия. Причем самый часто
встречающийся вариант наследственной тугоухости определяется одним
геном GJB2, кодирующим белок коннексин 26. У россиян в 80% случаев
наследственной глухоты присутствует одна и та же мутация в этом
гене.Поскольку люди с таким нарушением часто общаются на своем
языке друг с другом, семьи внутри их сообщества образуются чаще,
чем если бы это было случайно: социальные условия работают на то,
чтобы такие люди встречались и создавали семью. Риск рождения
ребенка с наследственной тугоухостью у такой пары катастрофически
возрастает. В России много семей, в которых и мужчина, и женщина
несут одно и то же нарушение в гене, кодирующем коннексин 26, и их
дети будут тоже с наследственным нарушением. Никакой
преимплантационный скрининг и ЭКО не позволят выбрать эмбрион,
который разовьется в ребенка с нормальным слухом, из-за наличия
генетического нарушения и отсутствия комбинаторики здоровых и
поломанных генов.В таком случае можно попробовать починить мутацию
на стадии первой клетки зиготы, которая образуется, когда
сперматозоид и яйцеклетка сливаются. Технология направленного
изменения последовательности ДНК называется геномным (генным)
редактированием. Сегодня она настолько хорошо развита, что есть
возможность починить мутацию прямо в ДНК первой клетки, из которой
будет развиваться организм.Подобные системы разрабатываются для
некоторых мутаций. Есть опубликованные научные исследования,
которые демонстрируют, что такие методы работают. В конце 2018 года
китайский исследователь Хэ Цзянькуй объявил о том, что он
модифицировал эмбрион на стадии первой клетки. Родились две
девочки, у которых изменен ген, кодирующий рецептор, за который
цепляется вирус иммунодефицита человека. Эти дети генетически
устойчивы к ВИЧ и, таким образом, не могут заболеть СПИДом.
Исследование получило много обоснованной критики: ученый не
проверил безопасность системы и выбрал не вполне адекватную
клиническую ситуацию. Тем не менее первые дети с измененным геномом
на стадии первой клетки уже живут среди нас, и особых проблем с
развитием этих девочек нет.Безопасность технологии геномного
редактированияГлавный вопрос, который всех беспокоит, когда речь
заходит о включении этой технологии в обычную клиническую практику:
насколько она безопасна? Не нарушает ли она геном за пределами того
места, где мы воздействуем на ДНК? Допустим, мы избавились от
определенной мутации в гене и результат можем проверить еще до
переноса эмбриона в организм женщины. Но нам также необходимо
убедиться в том, что ни в одном другом месте генома наши действия
не привели к возникновению других нарушений: никто не запрещает
системе что-то еще где-то поменять. Поэтому сегодня деятельность
ученых нацелена на проверку эффективности и безопасности
срабатывания геномных редакторов.Существует ряд подходов к тому,
чтобы оценить два этих показателя. В перспективе нескольких лет
первые препараты для исправления мутаций на стадии первой клетки
появятся для практического использования. Бывают ситуации, когда ни
один ребенок у семейной пары не может родиться здоровым и родители
должны либо смириться с тем, что у них будет ребенок с нарушением,
либо взять донорскую яйцеклетку или сперматозоид. Решение, которое
предлагает геномное редактирование, путь к тому, чтобы дети
рождались без тяжелого нарушения.Перспективы технологии
направленного изменения геномаТехнология исправления нарушений в
ДНК разрабатывается не только для решения проблем с орфанными
заболеваниями, которые встречаются крайне редко. Когда технология
будет проверена и начнет применяться в случаях с редкими
наследственными тяжелыми заболеваниями, то, возможно, ученые
покажут такую ее безопасность и эффективность, что мы попробуем
использовать эту же технологию для исправления генов
предрасположенности к развитию других заболеваний.Ситуаций, когда у
семейной пары дети родятся не с тяжелым наследственным
заболеванием, а, например, будут иметь более высокий риск развития
онкологического заболевания, чем в среднем по популяции, гораздо
больше. И таким родителям будет предлагаться исправить это на
стадии первой клетки, тем самым свести вероятность развития
онкологического заболевания к минимуму.Таким образом, скорее всего,
в будущем технологии направленного изменения генома будут
применяться для исправления нарушений, определяющих наследственные
предрасположенности.
