Пандемия COVID-19 открыла новую эпоху в разработке вакцин. Если
раньше на выпуск новых препаратов уходило1 от 10 до 15 лет, то
теперь этот срок может сократиться до года. Но можно ли надеяться,
что вакцина от коронавируса действительно появится в скором
времени? Чем различаются вакцины, над которыми сейчас работают
ученые? Стоит ли опасаться побочных эффектов? Специально для
ПостНауки на эти и другие вопросы ответил доктор биологических
наук, заведующий сектором кафедры вирусологии биологического
факультета МГУ имени М. В. Ломоносова Николай Никитин.Вакцины и
противовирусные препараты в чем разница?Вакцины это биологические
препараты, которые призваны познакомить организм с возбудителем это
может быть как вирус, так и бактерия и помочь ему выработать
иммунитет, чтобы в будущем при встрече с патогеном он уже был готов
бороться. В этом случае инфекция может либо не начаться вовсе, либо
будет протекать с минимальными симптомами.Противовирусные препараты
это лекарства, которые направлены непосредственно на работу вируса
в клетке или стимулирование иммунитета. Если вакцина призвана
подготовить организм квстрече с патогеном, то противовирусные
препараты работают тогда, когда мы уже заразились вирусом. Они
направлены на какую-либо стадию вирусной инфекции (препараты
прямого действия) это может быть блокировка стадии присоединения
вируса к клетке или проникновения вируса в клетку.Или воздействуют
на вирус опосредованно (препараты непрямого действия) усиливают
иммунную реакцию за счет, например, введения интерферона.Самые
распространенные противовирусные препараты аналоги нуклеозидов; они
препятствуют копированию вирусного генома, который состоит из
нуклеиновой кислоты: РНК или ДНК. Эти препараты работают только
тогда, когда мы болеем, в качестве профилактики их использовать
бесполезно (за исключением случаев, когда здоровый человек в силу
необходимости находится рядом с больным). Вакцину же бессмысленно
вводить во время болезни: иммунитет и так работает над подавлением
инфекции. Но и здесь есть исключения: антирабическая вакцина
(против вируса бешенства), введенная в первые дни после контакта с
потенциально зараженным животным, поможет спасти жизнь
человеку.Хотя эффективность противовирусных препаратов прямого
действия не всегда высока, сегодня уже есть лекарства, которые
эффективно справляются с вирусом. Так, вакцины против ВИЧ не
существует, но благодаря постоянной работе исследовательских
лабораторий по изучению и созданию новых лекарств люди с ВИЧ при
своевременном начале лечения могут жить нормальной здоровой жизнью,
не позволяя заболеванию развиться в СПИД.Многие институты в России
занимаются созданием вакцин например, НИИ вакцин и сывороток
имениИ. И. Мечникова или НИИ эпидемиологии и микробиологии имениН.
Ф. Гамалеи. Есть и лаборатории, которые специализируются на
противовирусных препаратах в основном это химические лаборатории,
потому что такие препараты состоят из сложных химических структур.
Это два параллельных, независимых исследовательских процесса.
Данные работы стимулируются как научно-техническими советами
институтов, так и государственными программами. Вчастности, сейчас
государство простимулировало создание противокоронавирусных вакцин.
Также много средств было вложено в исследование различных
противовирусных препаратов, действующих против коронавируса.
Крупные фармацевтические компании также тратят большие средства на
разработку противовирусных препаратов и вакцин.Механизмы работы
разных вакцин от коронавирусаНа сегодняшний день существует пять
видов, или поколений, вакцин: цельновирионные (живые
иинактивированные), расщепленные (сплит-вакцины),
субъединичные,адъювантные и вакцины на основе нуклеиновых кислот.
В истории вакцинации разные поколения изобретали одно за другим, но
все они используются и сегодня. Против полиомиелита, кори, паротита
и краснухи разрабатывают живые вакцины. В ситуации с коронавирусом
институт вирусологии в Ухане создает2 инактивированную вакцину
против SARS-CoV-2, сейчас она находится на второй стадии
клинических испытаний. Однако многие разрабатываемые вакцины
принадлежат к пятому поколению: различные генетические вакцины на
основе ДНК, а также векторные вакцины на основе аденовирусов, в том
числе вакцина3 Института Гамалеи.
Тем не менее цель любой вакцины против коронавируса одна: тем или
иным способом показать клеткам S-белок и вызвать иммунный
ответ.Американская компания Moderna сейчас проводит4 третью фазу
испытаний своей РНК-вакцины. Это вакцина на основе рибонуклеиновой
кислоты, которая заключена в липидную оболочку. Она попадает в
клетку и запускает механизм синтеза поверхностных S-белков
коронавируса, которые, в свою очередь, вызывают иммунный
ответ.Вакцина, разработанная в Институте Гамалеи, получила
популярность в России. Это вакцина на основе аденовирусных векторов
ДНК-вирусов, относящихся к группе острых респираторных вирусных
инфекций (ОРВИ), в которых патогенные составляющие заменены
генетическим материалом коронавируса. Вирусный вектор может
инфицировать организм только единожды и поэтому довольно
безопасен.Специалисты Института Гамалеи использовали наработки по
вакцине от ближневосточного респираторного синдрома и заменили ген,
кодирующий S-белок вируса MERS-CoV, на ген, кодирующий S-белок SARS
CoV-2, который вызывает COVID-19. В качестве сырья используются
аденовирусы 5-го и 26-го типа это те аденовирусы, которые могут
заражать человека. Они вызывают респираторные синдромы, которые
проходят очень быстро.
У большого количества людей по разным оценкам,5 у 4990% есть
антитела к аденовирусу 5-го типа. После введения вакцины половина
людей вырабатывает иммунный ответ на сам аденовирус, и вектор не
успевает дойти до клетки и запустить процесс выработки S-белка.
Соответственно, эффективность вакцины сильно падает. В Институте
Гамалеи придумали решение: используются два вирусных вектора 5-го и
26-го типов. Последовательно делают инъекции в течение двух недель
так, чтобы вторая вакцина иммунологически никак не была связана с
первой. Так как при этом S-белок один и тот же, иммунный ответ
увеличивается.Оксфордская вакцина также создана6 на основе
аденовируса, только не человека, а шимпанзе.Такой подход позволяет
минимизировать риски возникновения реакции организма на сам
аденовирус.Лаборатория МГУ разработала пептидную вакцину. В ней
используются различные пептиды участки поверхностного S-белка
коронавируса, уникальные не только для вируса, вызывающего
COVID-19, но и для других бета-коронавирусов, к которым относится и
SARS (атипичная пневмония 2002 года)и MERS 2012 года. Они также
являются уникальными для коронавирусов, которые переносятся
подковоносыми летучими мышами. Ученые уже находят в летучих мышах
коронавирусы, которые могут стать потенциальными кандидатами для
следующей пандемии. Создание универсальной вакцины является очень
важной стратегической задачей, поскольку все последние вспышки
SARS, MERS, COVID-19 вызывали коронавирусы, относящиеся к одному
роду и имеющие много общего.Помимо пептидов в вакцине есть вирус
табачной мозаики, заражающий только растения. Он выступает
одновременно и адъювантом, и платформой, на которую можно посадить
S-белки, получается безопасная модель коронавируса, на которой
также можно тренировать иммунитет. Вирус растения совершенно
безопасен для организма, но, благодаря наличию нужных белков, такая
вакцина работает.Полный список7 вакцин в разработке есть на сайте
Всемирной организации здравоохранения. Он регулярно
обновляется.Этапы клинических испытаний вакциныПрежде чем
исследовать эффективность и безопасность вакцины для человека,
сначала проводятдоклинические испытания на животных. Чтобы
минимизировать различные отклонения, используют несколько видов
животных.
Для большинства вирусных инфекций самым близким к человеку объектом
являются обезьяны, и в случае с оценкой безопасности и
эффективности вакцины от коронавируса это тоже так. Например, в
Институте Гамалеи препарат исследовали на нескольких видах
обезьян.По результатам испытаний создается большой отчет, где
описывается, как проходили испытания и какие были эффекты. Каждый
орган животного изучают, чтобы понять, не было ли каких-то
изменений. Если вакцина показывает себя хорошо, переходят к
клиническим испытаниям. Это непростой процесс: несколько комиссий
Минздрава, которые дают добро далеко не каждой вакцине, просят
провести дополнительные эксперименты или заново пройти
доклинические испытания.Первая фаза посвящена исключительно
вопросам безопасности и величины дозы ученые смотрят на местные
реакции, на общее состояние: поднялась ли температура, есть ли
воспаление в месте инъекции; изучают биохимический анализ крови. На
этом этапе вакцину вводят только здоровым людям, участвуют около 10
человек.Во второй фазе участвуют до 100 человек и кроме
безопасности изучают эффективность вакцины. Кровь добровольцев
исследуют на антитела, на другие клетки адаптивного иммунитета. И
только после этого переходят к третьей, самой важной и главной фазе
клинических испытаний, где берут уже десятки тысяч людей чем
больше, тем лучше.Здесь в первую очередь смотрят, как
вырабатывается иммунный ответ, составляют статистику. Чем больше
испытуемых, тем больше шансов найти редкие побочные эффекты. Именно
поэтому существует третья фаза клинических испытаний. Институт
Гамалеи будет испытывать8 вакцину на 40 000 человек такая широкая
выборка поможет найти необычные отклонения.Можно вспомнить пример9
первой вакцины против ротавируса, выпущенной в США в 1998 году.
Живая вакцина Rotashield прошла все стадии клинических испытаний,
показала свою безопасность и эффективность, ив третьей фазе
испытаний участвовали 10 000 человек. Однако, когда начали
вакцинировать детей, оказалось, что в одном случае из 10 000
возникала непроходимость кишечника. Это очень серьезное
последствие, которое требует оперативного хирургического
вмешательства.Получается, что на третьей фазе клинических испытаний
среди 10 000 статистически не оказалось ни одного человека, у
которого развилась бы непроходимость. Тем не менее из-за редкого
побочного эффекта вакцину отозвали через год10.Регистрация вакцин:
ускоренными темпамиВ редких случаях клинические испытания проводят
в сжатые сроки так было и с вирусом Эбола11, вызвавшим в 2015 году
многочисленные вспышки в различных регионах Африки. Такой шаг
оправдан, если вакцина оказывается безопасной, а темпы заражения и
уровень смертности слишком высокие. На первых стадиях клинических
испытаний видно, будет ли вакцина работать, даже если и есть
потенциальные небольшие побочные эффекты.Ускорить процесс
клинических испытаний вакцины против COVID-19 помогло объединение
стадий. Так произошло и с вакциной Института Гамалеи, и с
клиническими исследованиями вакцины новосибирского
вирусологического центра Вектор, который разрабатывает пептидную
вакцину.В ускоренной модели ученые неделю наблюдают небольшую
группу людей на предмет сильных побочных эффектов и сразу переходят
ко второй стадии испытаний. Это не значит, что первая стадия
заканчивается,но исследования на более широкой группе людей
начинают проводить параллельно.Процесс экстренной регистрации
нормален и обоснован с юридической точки зрения. По этому пути
пошла не только Россия первую вакцину в июне зарегистрировала12
китайская компания CanSino Biologics. Испытания будут проводиться
на военных. Конечно, этичность таких исследований очень спорная,
потому что военные не могут отказаться от участия.По стандарту
правильные клинические испытания должны выполнять три условия: быть
двойными слепыми, рандомизированными, плацебо-контролируемыми. Это
значит, что пациенты не могут знать заранее, что им вводят пустышку
или саму вакцину и врач, который вводит препарат, тоже этого не
знает. При рандомизированных исследованиях выбор, что вводить
человеку, выпадает случайно, жребием.Также в идеале исследование
должно быть многоцентровым, то есть проводиться в нескольких
институтах или медицинских учреждениях, чтобы затем была
возможность собрать статистику без влияния случайных факторов. В
этом случае считается средний показатель по безопасности и
эффективности.Для вакцины, которую создали в Институте Гамалеи,
проводились13 открытые нерандомизированные исследования, то есть
люди знали, что им вводят, как и врачи. Это минус для клинических
испытаний, поскольку участники могут додумать какие-то побочные
эффекты, и это войдет в описание статистики клинических
испытаний.Отсутствие прозрачных результатов исследований большая
проблема России. К примеру, по итогам первой и второй фазы
клинических испытаний аденовирусной вакцины, которая производится в
Великобритании, вышли большие статьи в журнале Lancet. Это
цитируемый, солидный журнал, который публикует медицинские
протоколы и исследования. Совсем недавно разработчики российской
вакцины также опубликовали результаты клинических исследований
первой и второй фазы в том же журнале. Результаты доклинических
испытаний пока недоступны.Побочные эффекты вакцинИногда при
повторном заражении вирусом после иммунизации может возникнуть так
называемое антителозависимое усиление инфекции. Когда человек
успешно справился с болезнью, онтем не менееснова еюзаражается и
болеет сильнее, чем в первый раз. Это обусловлено аномальной
активностью иммунитета, когда образовавшиеся при первом заражении
антитела не слишком подходят к вирусу.Этот эффект подтвержден для
многих вирусных инфекций. В качестве самого яркого примера можно
привести вакцину против вируса денге.Филиппины одна из стран с
высоким уровнем распространенности лихорадки. По данным МИД России,
в 2019 году были зарегистрированы более 146 000 случаев
заболевания14. В 2017 году французская компания Sanofi поставляла
живую многокомпонентную вакцину против вируса денге на Филиппины.
Когда начали проводить вакцинацию, выяснилось, что, если человек до
этого не болел и получил вакцину, при заражении симптомы
проявлялись в более тяжелой форме, чем без вакцины. Поэтому сегодня
для введения вакцины необходимо, чтобы человек переболел хотя бы
одним серотипом вируса денге.Нельзя исключать вероятность, что этот
феномен проявится15 и в случае коронавирусной инфекции. По
состоянию на сентябрь 2020 годани одного случая антителозависимого
усиления инфекции до сих пор зафиксировано не было.Если такие
случаи будут наблюдаться, придется пересмотреть и подходы к
вакцинам, и типы вакцин, которые можно использовать.Дополнительная
литература:Vaccine Development, Testing, and Regulation, The
History of VaccinesЧеренова Л.В.1, Каштиго Т.В.1, Саядян Х.С.2,
Шмаров М.М. Разработка вакцин на основе аденовирусных векторов:
обзор зарубежных клинических исследований (часть 1), 2017Draft
landscape of COVID-19 candidate vaccines, WHOAbout the Oxford
COVID-19 vaccine, 2020Вакцина Спутник 5, официальный сайтСоздание
прототипа универсальной рекомбинантной вакцины против коронавирусов
(SARS-CoV2, SARSCoV, и MERSCoV) на основе вирусов растений,
МГУPhase 3 clinical trial of investigational vaccine for COVID-19
begins. Multi-site trial to test candidate developed by Moderna and
NIH, 2020Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on
Safety and Immunogenicity Outcomes: Interim Analysis of 2
Randomized Clinical Trials. 2020Ann M. Arvin et al., A perspective
on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2, 2020,
NatureGilles Delage, Rotavirus vaccine withdrawal in the United
States; The role of postmarketing surveillance, 2000, Can J Infect
DisRotavirus Vaccine (RotaShield) and Intussusception, CDCEbola
Virus Disease and Ebola Vaccines, The History of VaccinesFeng-Cai
Zhu et al., Safety, tolerability, and immunogenicity of a
recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a
dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial,
2020, Lancet
