Изменения в определенном участке ДНК самок мышей изменили процесс их развития таким образом, что у них сформировались мужские половые органы.
Вставка всего одного нуклеотида в регуляторный участок ДНК привела к полному переключению пола у мышей: генетические самки с XX-хромосомами развились как самцы с семенниками и мужскими гениталиями. Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications 9 апреля 2026 года, показало, что для запуска мужского развития не обязательно менять сами гены достаточно мельчайшего изменения в участке ДНК, который этими генами управляет. Результат настолько впечатляет, что заставляет пересмотреть многие представления о генетике пола.
Пол млекопитающих определяется на эмбриональной стадии, и ключевую роль в этом процессе играют два гена SRY и SOX9. Ген SRY находится на Y-хромосоме: он производит белок, который включает второй ген SOX9. Активация SOX9 запускает цепную реакцию, которая ведёт к формированию семенников и мужских половых клеток. Если SOX9 остаётся выключенным развиваются яичники, и эмбрион идёт по женскому пути.
Но у SOX9 есть нечто вроде дистанционного пульта управления участок некодирующей ДНК под названием Enh13 (от слова enhancer усилитель). Этот фрагмент длиной всего 557 пар оснований расположен за сотни тысяч пар от самого гена SOX9, но именно он решает, будет ли ген активен. Белок SRY садится на этот переключатель и запускает SOX9 в работу.
Важно, что Enh13 это не ген, он не кодирует никаких белков. Он относится к так называемой некодирующей мусорной ДНК, которая составляет около 98% генома. Долгое время её называли мусорной, но сейчас становится ясно, что она играет огромную роль в регуляции работы генов.
Учёные оживили замороженный мозг мыши. В будущем мы сможем
воскрешать людей?
Команда под руководством доктора Нитцан Гонен из Университета Бар-Илан (Израиль) использовала технологию CRISPR для редактирования Enh13 у мышиных эмбрионов. С помощью молекулярных ножниц учёные внесли минимальную мутацию вставили одну-единственную букву (нуклеотид) в этот регуляторный участок.
Результат оказался поразительным. Мыши с XX-хромосомами то есть генетические самки развились как самцы: у них сформировались семенники и мужские наружные половые органы. Как отметила Нитцан Гонен: Одна буква ДНК из примерно 2,8 миллиарда и этого хватило, чтобы полностью изменить путь развития.
Помимо вставки одного нуклеотида, команда провела параллельный эксперимент с удалением трёх букв в том же участке Enh13. Обе мутации привели к развитию семенников у XX-мышей, хотя вставка одного нуклеотида дала более выраженный эффект.
Лабораторные мыши основная модель для изучения генетики пола у млекопитающих
При этом для переключения пола мутация должна была затронуть обе копии Enh13 ведь у каждой клетки две копии 17-й хромосомы, на которой расположен этот участок. Если мутация была только в одной копии, самки развивались нормально, с яичниками и без каких-либо мужских признаков.
Предыдущие работы той же группы уже показали, что Enh13 критически важен для мужского развития. В 2018 году учёные обнаружили, что полное удаление Enh13 приводит к обратному эффекту: мыши с XY-хромосомами (генетические самцы) развивались как самки. Без этого переключателя активность SOX9 падала примерно на 80%, и вместо семенников формировались яичники.
Новое исследование раскрыло вторую сторону Enh13 его роль в подавлении мужского пути у самок. Оказалось, что в норме на Enh13 садятся белки-репрессоры (такие как RUNX1, NR5A1 и GATA4), которые блокируют SOX9 в женских эмбрионах. Когда мутация нарушает работу этих репрессоров, SOX9 активируется даже без белка SRY того самого, что обычно запускает мужское развитие.
Учёные описывают Enh13 как своеобразное поле битвы полов: на этом участке ДНК конкурируют белки, продвигающие мужской путь развития, и белки, поддерживающие женский. Итог этой молекулярной борьбы определяет, станет ли эмбрион самцом или самкой. А мутация длиной в одну букву может решительно сдвинуть баланс.
Еще больше познавательных материалов вы найдете в нашем
Telegram-канале.
Обязательно подпишитесь!
Ещё один важный нюанс: SOX9 способен поддерживать и усиливать собственную активность по принципу обратной связи. Поэтому даже минимальная утечка активации когда репрессоры перестают работать запускает самоподдерживающуюся петлю усиления гена. Авторы исследования отмечают, что даже небольшой начальный импульс достаточен для запуска полной цепочки мужского развития.
Человек и мышь далеко не близнецы, но генетически мы гораздо ближе, чем может показаться. По разным оценкам, геномы человека и мыши совпадают примерно на 85%, а если сравнивать только гены, кодирующие белки, сходство достигает 8099% в зависимости от метода подсчёта. Именно поэтому мыши остаются главной моделью в генетике и медицине.
Участок Enh13, изученный в этом исследовании, имеет прямой аналог в геноме человека. Более ранние работы показали, что удаление этого участка у человека тоже приводит к реверсии пола у XY-индивидов, а его дупликация (удвоение) связана с развитием мужских признаков у XX-индивидов.
Сравнение геномов мыши и человека показывает высокое сходство ключевых регуляторных участков
Это делает результаты исследования потенциально важными для понимания нарушений полового развития у людей. Эти состояния встречаются примерно у 1 из 45005500 новорождённых и проявляются несоответствием между хромосомным набором и анатомическими половыми признаками. Более половины случаев нарушения полового развития до сих пор не получают генетического диагноза во многом потому, что стандартные генетические тесты анализируют только белок-кодирующие гены, составляющие лишь 1,5% всей ДНК.
Впрочем, пока речь идёт только о мышиной модели. Механизмы активации Enh13 могут частично отличаться у человека и мыши, и для клинических выводов нужны дополнительные исследования.
Одно из главных следствий этой работы очередное доказательство того, что мусорная ДНК это не мусор. 98% нашего генома не кодируют белки, но содержат тысячи регуляторных элементов энхансеров, сайленсеров, промоторов, которые управляют тем, когда, где и насколько интенсивно работают гены.
Элишева Абберболк, доктор Университета Бар-Илан и ведущий автор статьи, подчеркнула: недостаточно смотреть только на гены. Мутации, вызывающие заболевания, могут скрываться в некодирующем геноме в участках ДНК, которые контролируют активность генов, а не кодируют белки. В этом смысле особенно важны и новые инструменты борьбы с мутациями, рассчитанные на точечную работу с ошибками в ДНК.
Если хотите обсудить новость с другими читателями,
заходите в наш Telegram-чат!
Команда Гонен считает, что Enh13 это лишь начало. По их словам, в геноме вероятно существуют сотни подобных регуляторных элементов, мутации в которых могут объяснять не только нерасшифрованные случаи DSD, но и другие генетические заболевания, причины которых пока неизвестны.
Эта работа не просто дополняет учебник по генетике пола она сдвигает фокус внимания с генов на их регуляторы. Если одна буква в участке ДНК, который даже не производит белок, способна полностью изменить развитие организма значит, чтобы по-настоящему понять геном, недостаточно читать только его инструкции. Нужно разобраться в том, кто и как эти инструкции включает и выключает.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
