Иммунная система это сложная сеть взаимодействий клеток, тканей,
органов и различных производимых ими веществ. Лейкоциты,
лимфатические узлы и другие лимфоидные структуры и органы, включая
селезенку, костный мозг и даже миндалины, формируют сильную
команду, способную защитить человека от многих угроз. В некоторых
ситуациях скоординированная работа компонентов иммунной системы
нарушается, что делает организм гораздо менее защищенным от
заболеваний: они могут быть связанными с генетическими факторами и
присутствовать в организме с рождения или быть приобретены в
течение жизни. О том, какими бывают иммунодефициты и как
современная медицина борется с ними, ПостНаука поговорила с Полиной
Делетич, иммунологом и научным сотрудником University College
London.Сниженный иммунный статусИммунная система многокомпонентна,
и нарушение нормальной функции или отсутствие какого-либо ее звена
может существенно снижать эффективность иммунной защиты. Когда мы
говорим об иммунодефиците, то подразумеваем состояние, при котором
организм не может противостоять инфекционным, онкологическим,
паразитарным и другим заболеваниям. У пациентов с иммунодефицитом
любой природы наблюдаются более частые, чем у здоровых людей,
инфекционные заболевания (отиты, пневмонии, менингиты, бронхиты и
т.д.), и течение этих заболеваний обычно более длительное и плохо
поддается лечению классическими антибактериальными препаратами. Как
правило, требуется введение антибиотиков внутривенно, нередко в
условиях стационара. Также, зачастую, возбудители инфекции,
которыми болеют люди с иммунодефицитами, не вызывают заболевания
[1] у людей с нормальной работой иммунной системы (это т.н.
оппортунистические инфекции например, вирус Эпштейна-Барр,
золотистый стафилококк, токсоплазма, кандида и другие). Помимо
этого, пациенты с иммунодефицитами подвержены более высокому риску
развития аутоиммунных и онкологических заболеваний.Современные
стратегии лечения неэффективной работы иммунной системы во многом
направлены не только на уничтожение инфекционного агента, но и на
поддержание способности иммунитета противостоять патогенам.
Например, современные исследователи работают над созданием
препаратов, которые модифицируют Т-клетки так, что они начинают
работать против определенного агента. Именно на этом принципе
основан метод терапии CAR-T клетками: в основе технологии лежат
генетически модифицированные собственные Т-клетки организма,
которые атакуют именно опухолевый антиген. Во время процедуры из
крови пациента выделяют нужный компонент Т-клетки; затем ген
специального рецептора, называемый химерным антигенным рецептором
(CAR), встраивается в T-клетки в лабораторных условиях.
Модифицированные T-клетки, которые, в свою очередь, способны
атаковать раковые клетки и запускать их уничтожение, вводят
пациенту путем инфузии. Эффективность таких препаратов против
определенных типов рака достаточно высокая: у 9 из 10 пациентов с
острым лимфобластным лейкозом, кому не помогли другие типы лечения,
терапия CAR-T клетками показала полную ремиссию. Тем не менее,
ученые продолжают работать над снижением количества побочных
эффектов, поскольку у некоторых пациентов такая терапия может
вызывать серьезные воспалительные и аллергические реакции, а также
неврологические осложнения. Несмотря на то, что существует уже
несколько зарегистрированных препаратов, высокая стоимость
технологии не позволяет широко применять эту стратегию. Пока
терапия такого типа назначается индивидуально, и прогнозировать
начало ее широкого распространения сложно.Особенности первичных
иммунодефицитных состоянийИммунодефициты принято делить на
первичные и вторичные. Менее классическая формулировка
подразумевает включение в классификацию физиологических
иммунодефицитов, под которыми подразумевается снижение
эффективности работы иммунной системы у беременных, у новорожденных
и также у людей в состоянии глубокой старости.Существует более 400
описанных видов первичных иммунодефицитов, которые различаются по
тяжести проявления, течению и компоненту иммунной системы, который
нарушен. Первичные иммунодефициты определяются преимущественно
генетическими факторами: они передаются от родителей или связаны с
определенными точечными мутациями в ДНК. Тяжелые варианты первичных
иммунодефицитов проявляются сразу после рождения, в то время как
некоторые, более легкие состояния могут вовсе не проявиться в
течение всей жизни человека. Поскольку своевременная медицинская
помощь может быть жизненно необходима для пациентов с врожденными
иммунодефицитами, диагностика некоторых самых тяжелых вариантов
иммунодефицитов входит в скрининг новорожденных в большинстве
штатов США и в некоторых других странах.Классифицировать первичные
иммунодефициты принято по компонентам иммунной системы, функция
которых нарушена. Более половины [2] всех первичных иммунодефицитов
составляет первичный иммунодефицит гуморального иммунитета: у таких
пациентов нарушен процесс формирования антител. Менее
распространены первичные иммунодефициты клеточного ответа,
недостаточность белков комплемента и недостаточность фагоцитов.
Тяжелые проявления иммунодефицитов наблюдаются обычно при
комбинированных иммунодефицитах (15% от всех первичных
иммунодефицитов): в таком случае страдают и клеточный, и
гуморальный компоненты иммунной системы, что существенно нарушает
способность организма противостоять любым патогенам.Для людей с
тяжелым комбинированным иммунодефицитом любая минимальная инфекция
может стать фатальной. При отсутствии неотложного лечения
длительность жизни новорожденных с таким состоянием не превышает
года, для спасения ребенка с таким состоянием необходима
трансплантация костного мозга в течение первых трех месяцев после
его рождения. Следует при этом отметить, что сегодня активно
развивается генная терапия, с помощью которой для первичных
иммунодефицитов с известной мутацией могут быть применены
геннотерапевтические методы. Принцип их действия заключается в
доставке нового генетического материала в клетки-мишени.Вторичные
иммунодефицитыВторичные иммунодефициты намного более
распространены. Такие состояния могут быть спровоцированы
инфекциями, хроническими заболеваниями, препаратами с
иммуносупрессивным действием, недостаточностью питательных веществ,
а в некоторых случаях могут быть естественным состоянием организма
[2].Возможно, самый известный тип вторичного иммунодефицита это
прогрессирующая ВИЧ-инфекция, поражающая CD4-Т-клетки, которые
отвечают за своевременное реагирование иммунной системы на инфекции
и формирование иммунной памяти. При отсутствии терапии количество
таких клеток стремительно падает, что может привести к синдрому
приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Классическое проявление
СПИД это развитие оппортунистических инфекций и определенных типов
онкологических заболеваний. Однако сегодня благодаря развитию
лекарственных препаратов люди с диагностированной ВИЧ-инфекцией
могут жить благополучно продолжительность их жизни сопоставима с
той же у здорового человека [3]. Основная проблема терапии таких
пациентов сегодня заключается в осложнениях, связанных с
токсичностью антиретровирусных препаратов (препаратов против ВИЧ).
Внимание современных исследователей направлено на решение этой
проблемы.Среди других инфекционных заболеваний, угнетающих
иммунитет, также выделяют цитомегаловирусную инфекцию, корь и
краснуху. У взрослых здоровых людей цитомегаловирусная инфекция
обычно протекает бессимптомно, тем не менее, согласно некоторым
исследованиям, этот вирус активно воздействует на Т-клеточный
компонент, что повышает скорость старения иммунной системы и
приводит к снижению возможностей организма формировать иммунную
память. Другое заболевание, влияющее на иммунную память это корь.
Вирус кори разрушает В-клеточный компонент иммунной памяти, что
приводит к так называемой иммунной амнезии. Таким образом, люди,
переболевшие корью, теряют весь накопленный иммунитет, который они
получили либо после перенесенного заболевания, либо после
вакцинации. Нарушение иммунной памяти снижает способность организма
быстро развивать противоинфекционную защиту против возбудителя, с
которым организм встречался ранее, что неизбежно приводит к
повторному развитию симптомов болезни. Вирус краснухи в свою
очередь особенно опасен во время внутриутробного периода и для
новорожденных. Краснуха, перенесенная внутриутробно, может серьезно
влиять на формирование иммунной системы ребенка и часто проявляется
в нарушениях гуморального иммунитета у новорожденных. Такие
нарушения сохраняются на протяжении всей жизни и нередко требуют
заместительной терапии.Важно отметить, что к угнетению работы
иммунной системы могут приводить не только инфекции, но также и
различные препараты. Иногда прием таких лекарств может быть
необходим для конкретного пациента. Так, например, лекарства ряда
цитостатиков, применяющиеся при тяжелых формах псориаза, могут
провоцировать опухолевые процессы. Кроме того, иммуносупрессивные
средства принимают люди, пережившие трансплантацию органов.
Назначение такой терапии помогает избежать процесса, при котором
организм атакует донорский орган как чужеродный: реакция организма
снижается, что облегчает процесс приживления органа.Снижению
эффективности работы организма против антигенов способствует, кроме
всего прочего, недостаточность питательных веществ. Большой процент
вторичных иммунодефицитов в развивающихся странах связан именно с
питанием: было доказано, что снижение количества и качества
Т-клеток пропорционально сокращению уровня белка в организме
человека[4].При этом у таких факторов, как курение, плохой воздух
или недостаток витаминов, нет подтвержденного воздействия на
иммунную систему. В качестве исключения можно выделить витамин D,
отвечающий за усвоение кальция и фосфора и напрямую действующий на
разные компоненты иммунитета. Однако, курение или загрязненный
воздух способствуют постоянному раздражению дыхательных путей и
фоновому воспалению, что в свою очередь снижает порог
чувствительности иммунной системы, и это существенно повышает риск
развития хронических инфекционных и онкологических
заболеваний.Физиологические иммунодефицитыПервые месяцы жизни
новорожденного и пожилой возраст периоды, для которых характерно
состояние физиологического иммунодефицита. Угнетение иммунной
системы сразу после перехода из стерильного внутриутробного мира в
нестерильный мир позволяет новорожденному адаптироваться к
огромному разнообразию микроорганизмов внешнего мира и не
реагировать на них массивными воспалительными реакциями. Именно
поэтому пассивную защиту в первые дни жизни ребенку обеспечивают
иммуноглобулины IgG, полученные от матери через плаценту или
грудное молоко.В свою очередь физиологические иммунодефициты
пожилого возраста развиваются из-за того, что адаптивный иммунитет,
работающий на формирование памяти при встрече с новыми антигенами,
теряет свое разнообразие. То есть продукция новых Т-клеток
значительно снижается или вовсе останавливается (из-за т.н.
инволюции тимуса). Причиной иммунодефицита пожилых людей могут
стать также сопутствующие заболевания. Из-за того, что иммунная
система с возрастом претерпевает серьезные изменения, возникает
больший риск развития аутоиммунных процессов, онкологии и инфекций.
Кроме того, в пожилом возрасте наблюдаются уменьшение количества
вкусовых рецепторов и снижение секреции слюны на фоне атрофии
тканей, что снижает интерес к разнообразной пище. Иначе с возрастом
функционирует и кишечник, вследствие чего нарушается эффективность
всасывания питательных веществ, а отсутствие должного их количества
также сказывается на ослаблении иммунитета. Именно поэтому как в
раннем, так и в позднем возрастах важно не забывать о вакцинации
(это, например, вакцины от гриппа, пневмококка).Отдельный вариант
физиологического иммунодефицита это иммунодефицит беременных. Такое
состояние характеризуется снижением общего пула Т и В лимфоцитов и
повышением активности системы комплемента. Иммунная система
беременных трансформируется таким образом, чтобы предотвратить
отторжение генетически чужеродного зародыша таким образом,
реактивность иммунного ответа снижается. Это состояние условно
называется иммунодефицитом, хотя на самом деле не приводит к
развитию более частых инфекционных заболеваний или воспалительных
процессов. Корректнее было бы сказать, что иммунитет беременных
претерпевает серьезные изменения, которые не влияют на работу
неспецифического иммунитета, но снижают активность локального
цитотоксического иммунного ответа. Такая трансформация позволяет, с
одной стороны, сохранять иммунную защиту беременной от инфекционных
заболеваний, но в то же время не препятствует тканям зародыша и
матери свободно взаимодействовать, что приводит к эффективной
имплантации и дальнейшему протеканию беременности.Проявление и
лечение иммунодефицитовСегодня в некоторых странах серьезные
первичные иммунодефициты могут выявлять с помощью неонатального
скрининга то есть, в первые дни жизни ребенка. В других случаях
манифестация иммунодефицитных состояний проявляется в развитии
серьезных длительных инфекционных заболеваний, которые плохо
поддаются антибиотикотерапии и нередко требуют
госпитализации.Существует несколько основных путей лечения таких
состояний. Одна из первых и необходимых стратегий при подозрении
или диагностике тяжелых форм иммунодефицита изоляция с целью
предотвращения соприкосновения с любыми инфекционными агентами. Это
особенно важно для кандидатов на трансплантацию костного мозга, так
как отсутствие инфекционных и аутоиммунных заболеваний существенно
улучшает прогноз на будущее после трансплантации.В зависимости типа
иммунодефицита, а также тяжести его проявления, выбирают разные
стратегии по реконструкции иммунной системы. К таким стратегиям
относятся трансплантация костного мозга (орган, в котором созревают
предшественники клеток иммунной системы), заместительная терапия
иммуноглобулинами, трансплантация тимуса и генотерапия.Самым широко
используемым методом лечения тяжелых форм иммунодефицитов долгое
время была трансплантация костного мозга. Успешная трансплантация
помогает возобновить пул клеток-предшественников иммунной системы с
помощью донорских клеток, позволяет иммунной системе переродитьсяи
начать работать со всеми необходимыми ее компонентами. Возмещение
отсутствующих или нарушенных компонентов гуморального иммунитета
можно провести с помощью введения иммуноглобулина, но в отличие от
трансплантации, при которой человек получает здоровые и
работоспособные B-клетки, иммуноглобулиновая заместительная терапия
должна проводиться с некоторой периодичностью, чтобы восполнять пул
антител. Трансплантация тимуса подходит только для пациентов с
изолированным нарушением Т-клеточного компонента иммунной системы и
применяется в очень редких случаях (синдром Ди Джорди, дефицит
FOXN1). Современная генная терапия, наряду с трансплантацией,
способна вылечить иммунодефициты с помощью генетической модификации
поврежденных незрелых клеток иммунной системы.Борьба со вторичными
иммунодефицитами в первую очередь заключается в устранении причины,
по которой иммуносупрессия и возникла: как было описано, это могут
быть инфекционные заболевания, недостаточность питания, прием
некоторых препаратов и другое.Важно помнить, что другой важный
способ защиты людей с иммунодефицитными состояниями меры
предотвращения развития заболеваний. К таким методам относится
вакцинация и профилактическое применение антибактериальных,
противовирусных и антигрибковых препаратов, разные типы
иммунодефицитов требуют разную профилактику. На сегодняшний день
практически все прививки, кроме живых вакцин, безвредны для людей с
уже имеющимися нарушениями иммунной системы. Эффективность вакцин
зависит от степени нарушения работы иммунной системы, но во многих
случаях вакцина позволяет облегчить течение болезни или вовсе
предотвратить его.Существуют также методы так называемой пассивной
иммунизации [6] это введение в организм человека уже готовых
антител. Например, для недоношенных детей существуют протоколы по
введению антител против респираторно-синцитиального вируса,
вызывающего тяжелую инфекцию дыхательных путей, поскольку легкие
таких детей оказываются особенно уязвимы. Еще один актуальный
пример пассивная иммунизация с помощью моноклональных антител
против тех или иных видов коронавируса нового типа: они могут
вводиться в ранние сроки после манифестации клинических симптомов
COVID-19 для лечения инфекции или заранее, с профилактической
целью.Обобщая сказанное выше, следует упомянуть, что существует
огромное разнообразие проявлений иммунодефицитов. Некоторые из них
могут быть вызваны генетическими факторами (первичные), другие
спровоцированы факторами внешней среды (вторичные). Хотя вторичные
иммунодефициты встречаются гораздо чаще, первичные иммунодефициты
нередко оказываются гораздо более опасным состоянием и требуют
немедленной медицинской помощи. Тактика лечения иммунодефицита
зависит от его типа: например, борьба со вторичными
иммунодефицитами в первую очередь направлена на устранение причины
этого состояния, в то время как эффективная стратегия лечения
тяжелых первичных иммунодефицитов включает в себя трансплантацию
костного мозга или применение генетических препаратов. Новые
технологии, постоянные исследования в области иммунологии и
инвестиции в эту область дают большой потенциал для поиска новых
более эффективных терапевтических стратегий.Источники:1. Meidani
M., Naeini A.E., Rostami M., Sherkat R., Tayeri K.
Immunocompromised patients: Review of the most common infections
happened in 446 hospitalized patients / Journal of research in
medical sciences: the official journal of Isfahan University of
Medical Sciences. 2014; 19(Suppl 1): 7173.2. Chinen J., Shearer
W.T. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection / The
Journal of allergy and clinical immunology. 2010; 125(2 Suppl 2):
195203.3. ВИЧ / Всемирная организация здравоохранения4. Mller O.,
Krawinkel M. Malnutrition and health in developing countries /
CMAJ: Canadian Medical Association journal. 2005; 173(3): 279286.5.
Sad Story of 'Boy in the Bubble' / WIRED6. Immunity Types /
National Center for Immunization and Respiratory Diseases
