Обычно под словом вирус мы подразумеваем известные заболевания
вроде гриппа, ВИЧ и вируса Эбола. Они относятся к так называемым
экзогенным вирусам, которыми мы можем заразиться от других людей.
Но некоторые вирусы миллионы лет существуют неразделимо с нами в
нашем геноме такие вирусы называют эндогенными. О следах древних
вирусов в организме живых существ в рамках гида Полезные вирусы
ПостНауке рассказывает биолог Антон Буздин.Происхождение эндогенных
вирусовВирусы появились на самых ранних этапах эволюции. Они не
оставляют никаких физических следов или окаменелостей в осадочных
породах, но обнаружить их след можно иначе, изучая характерные для
вирусов последовательности нуклеотидов в нашей ДНК.Вирусы,
исчезнувшие когда-то, как мамонты и динозавры, до сих пор
продолжают существовать в наших геномах и в геномах многих других
живых существ: животных, растений и грибов. Иногда они представлены
полноценными вирусными геномами, и тогда они даже сохраняют
способность вызывать инфекцию: при экспрессии (преобразовании
наследственной информации, которую несет ген, в РНК или белок)
такого вирусного гена образуются новые вирусные частицы. Такие
встроенные вирусы называются провирусами.Но в большинстве случаев
эндогенные вирусы представлены фрагментами вирусных геномов. Они не
могут вызвать инфекцию, но часто могут экспрессировать РНК и
белки.Эндогенные ретровирусы
Чаще всего эндогенными оказываются ретровирусы. Это связано с
особенностью их репликации внутри зараженной клетки. Большинство
вирусов не взаимодействуют непосредственно с генетическим
материалом зараженной клетки, чего нельзя сказать о ретровирусах.
Их геном образован молекулой РНК, которая при попадании в клетку
становится матрицей для обратной транскрипции (синтеза) ДНК. Эта
ДНК встраивается в геном клетки-мишени и с этого момента становится
неотъемлемой частью ее генетического материала.До тех пор, пока
соматические, то есть неполовые, клетки оказываются поражены
ретровирусом, это остается проблемой одного организма. Но если
вирус попадает в зародышевые или половые клетки, то дальше он будет
передаваться следующим поколениям вместе с остальным генетическим
материалом. Вирусы, попавшие в геном половых клеток и устойчиво
передающиеся по наследству, становятся эндогенными.Поведение
ретровирусов в зародышевых клетках пока плохо изучено. Значительно
продвинуться в понимании этих процессов помогло изучение клеточного
иммунитета против ретровируса KoRV-A, который встречается в дикой
популяции австралийских коал и на наших глазах эндогенизируется в
их геном. Это происходит благодаря тому, что он каким-то образом
смог проникнуть в их зародышевые клетки, а потому теперь передается
по наследству в некоторых группах коал.Благодаря изучению этого
вируса генетикам удалось обнаружить клеточный механизм,
препятствующий сборке вирусных частиц из содержащегося в геноме
коал генетического материала KoRV-A. Небольшие молекулы РНК,
известные как piРНК, отличают ДНК коалы от генетического материала
ретровируса и затем блокируют синтез частиц вируса. Вероятно, через
подобный процесс прошли все современные организмы, геном которых
содержит эндогенные вирусы.В некоторых случаях вирусные элементы
дают преимущество тем особям, в геном которых они интегрировались.
Например, они могут защищать от инфекции, вызванной родственными
вирусами, подавляя их репликацию. Как они это делают?Дело в том,
что вирусная частица представляет собой пазл из вирусных, а иногда
и клеточных белков, которые оборачивают ее генетический материал.
Эндогенные ретровирусы в нашем геноме могут вставлять в этот пазл
свои неподходящие детали, в результате чего будет получаться
дефектная конструкция, препятствующая репликации вирусных копий.
Есть и другой способ не дать экзогенному вирусу поселиться в
зараженном организме: эндогенные вирусы в геноме могут забивать
вакантные места на клеточных рецепторах своими белками, благодаря
чему другой вирус не сможет состыковаться с клеткой, а значит, и
проникнуть в нее.Помимо этого, наличие эндогенных ретровирусов в
геноме тренирует клетку выявлять ретровирусные последовательности
внутри своего генетического материала и подавлять их экспрессию.
Чтобы механизм работал, в нашем генетическом материале обязательно
должны быть предустановленные тренировочные последовательности.Как
вирусы встраиваются в геномУ позвоночных эндогенные ретровирусы
встречаются довольно часто. Обнаружить их в геноме несложно,
поскольку все семейства эндогенных ретровирусов обладают
характерными последовательностями нуклеотидов. Кроме того, из-за
механизма встройки они ограничены в ДНК с обоих краев короткими
прямыми повторами специфическими нуклеотидными последовательностями
для интеграции вируса в геном.По некоторым оценкам, эндогенные
ретровирусы могут составлять от 7 до 9% генома позвоночных. Чаще
всего такой генетический материал оказывается мусорным и не
приносит ни пользы, ни вреда. Это связано с тем, что у клеток есть
механизмы защиты от встраивания генетического материала
ретровирусов: например, они могут покрывать свою ДНК белком,
который подавляет экспрессию вирусных генов.Большую часть генома
человека составляют не гены, а так называемые межгенные
пространства. Попав туда, эндогенный ретровирус, скорее всего,
будет репрессирован, накопит мутации и будет ждать своего часа,
чтобы пригодиться клетке. Конечно, в итоге используется лишь малая
часть ассортимента последовательностей эндогенных ретровирусов, а
остальные пребывают в состоянии утильсырья.В геноме человека
большинство эндовирусов насчитывают более 25 миллионов лет: они
встроились в геном наших предков еще до отделения эволюционной
линии человекообразных от других обезьян. Но есть и более молодые
вирусные гены, которые мы получили уже после, однако они не
сохранили способность реплицироваться и инфицировать другие клетки.
Этим геном человека отличается от геномов мышей, кошек и свиней: у
них имеются более молодые вирусные последовательности, которые
могут генерировать новые вирионы.У человека сильнее активирован
противовирусный иммунитет. Специальные противовирусные белки
опознают вирусный генетический материал и вносят в него химические
модификации. В результате вирус встраивается в наш геном с
множеством мутаций, которые не дают ему дальше размножаться внутри
клетки. Но это еще не все: затем вирусные гены подвергаются
защитному метилированию (то есть введению в гены производной метана
и водорода) и блокируются химически. При этом гены вируса
инактивируются и становятся подверженными мутациям, что снижает
риск от внезапного пробуждения этой вирусной
последовательности.Вирусы в геноме человекаВсего в геноме человека
насчитываются тысячи вирусных последовательностей. До недавнего
времени было известно о существовании 17 вирусных фрагментов в
геноме человека, которые сохранили в интактном виде (то есть без
критически значимых мутаций) основные ретровирусные белки,
кодирующие оболочку, обратную транскриптазу в ДНК и костяк вирусной
частицы. Но в 2016 году американские генетики из Университета
Тафтса и медицинской школы при Мичиганском университете изучили
геномы 2500 испытуемых и добавили к этому еще 19 интактных
ретровирусных фрагментов.Многие эндовирусы в человеческом геноме
считаются мусорными, однако в 2000 году американские и французские
генетики обнаружили пример успешного одомашнивания ретровирусных
геномов. Исследователи нашли два очень похожих друг на друга гена,
которые более всего напоминают гены белков оболочки ретровируса.
Теперь клетки нашего организма используют эти белки не для создания
новых вирусов, а для регуляции работы плаценты. Белок синцитин
управляет слиянием клеток внешнего слоя плаценты синцития.
Получившиеся многоядерные клетки, по всей видимости, оказываются
более прочным барьером от агрессивных веществ. Удивительно, но эти
белки, называемые синцитинами, были обнаружены и у других
млекопитающих: копытных, зайцеобразных, грызунов и хищных с той
лишь разницей, что у них синцитины произошли от других групп
ретровирусов.Есть и иные вирусные последовательности, которые
одомашнились и встали на защиту здоровья человека. В 2015 году
американский профессор биологии развития Джоанна Высоцка и ее
коллеги из Стэнфордского университета нашли такие функции у
эндогенного вируса HERVK. Ученые выяснили, что в клетках
трехдневного зародыша человека продуцируется очень много белка,
кодируемого генами этого вируса. Эти белки влияют на активность
других генов эмбриона. Один из них повышает уровень IFITM1 белка
мембраны, который не позволяет другим вирусам попасть в эмбрион.
Другими словами, эндогенный вирус не дает другим вирусам заразить
человеческий зародыш.Другие эндогенные вирусы, наоборот, стараются
одомашнить нас самих. Ученым и раньше были известны вирусы, которые
могут влиять на поведение своих хозяев, но совсем недавно такие
вирусы обнаружились и у человека. В 2009 году российские генетики
из группы геномного анализа сигнальных систем клетки Института
биоорганической химии РАН обнаружили, что эндогенные ретровирусы
могут влиять на регуляцию соседних генов как на уровне
транскрипции, так и через антисмысловые РНК (специфичные
одноцепочечные РНК). У людей со вставками эндогенных ретровирусных
последовательностей и без таких вставок различается регуляция
соседних генов. И это может влиять на функции этих клеток и целых
организмов.Например, в 2018 году исследователи из Оксфордского и
Афинского университетов обнаружили, что эндогенный вирус HERV-K
HML-2 (HK2) может увеличивать склонность к аддикции. Он расположен
близко к генам, ответственным за работу систем головного мозга,
важных для выработки дофамина, и способен регулировать их
работу.Команда российских ученых обнаружила эндогенный ретровирус,
который влияет на склонность к шизофрении. Вирусный элемент
hsERVPRODH усиливает экспрессию гена, отвечающего за выработку
пролиндегидрогеназы в мозге человека. Пролин это и важный
самостоятельный нейромедиатор, и звено в биосинтезе ГАМК
(гамма-аминомасляной кислоты) другого важнейшего нейромедиатора, от
которого зависит, будет ли у человека шизофрения. У приматов такие
изменения генома не обнаружены, а потому изменение регуляции этого
гена можно считать одним из очень важных событий в эволюции
человеческого мозга. Но оно же привело к появлению новой патологии,
которой нет у приматов.Новые эндовирусыПока у млекопитающих не
нашли других эндовирусов, кроме ретровирусов. В геном наших клеток,
помимо них, умеют встраиваться гепаднавирусы и некоторые
герпес-вирусы, однако, по имеющимся данным, им пока не удалось
попасть в геном клеток зародышевой линии и зафиксироваться там для
передачи следующему поколению.Новым эндовирусом может стать вирус
иммунодефицита человека. Пока еще не известно ни одного случая,
когда ВИЧ удалось бы проникнуть в половые клетки человека или в
клетки человеческого зародыша. Это считалось невозможным, потому
что ВИЧ относится к лентивирусам, которые реплицируются только в
неделящихся клетках. Однако недавно лентивирусы были обнаружены в
половых клетках европеиских кроликов и мадагаскарских лемуров
последние являются приматами, как и мы. Станет ли ВИЧ когда-нибудь
частью нашего организма этого мы пока не знаем.Дополнительная
литератураhttps://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31008-6#%20https://link.springer.com/content/pdf/10.1134/S0026893317020066.pdfhttps://www.pnas.org/content/early/2016/03/16/1602336113https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19339349/https://www.nature.com/articles/35001608https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10708449/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22695103/https://www.nature.com/articles/nature14308Райан
Фрэнк. Таинственный геном человека.
