Русский
Русский
English
Статистика
Реклама

Женское здоровье зачем нужна менструация и почему порой трудно забеременеть

Репродуктивное здоровье это не только отсутствие болезней и физических дефектов, но и состояние полного физического, душевного и социального благополучия. Гинеколог и гемостазиолог Светлана Акиньшина рассказала ПостНауке о том, какие побочные эффекты есть у гормональных контрацептивов, зачем вообще нужна менструация и почему иногда сложно забеременеть.Проект Наука здоровой жизни это онлайн-путеводитель помедицине, питанию испорту, вкотором мыделимся достоверной иактуальной информацией оздоровом образе жизни. Проект создан сиспользованием гранта Президента Российской Федерации, предоставленного Фондом президентских грантов.Работа репродуктивной системы (РС) человека основана на многоуровневой сети взаимодействий медиаторов и гормонов, которые контролируют друг друга по принципу положительной1 и отрицательной1 обратной связи. Женская РС регулируется системой гипоталамус гипофиз яичники, а сложная последовательность реакций в ней определяет функционирование половых органов и организма в целом.На самом деле РС формируется еще до нашего рождения, поэтому к моменту появления на свет в яичниках у девочек имеется около двух миллионов примордиальных фолликулов.1 Ко времени первой менструации остаются только 200400 тысяч. Уже в пубертатном периоде гипоталамус начинает вырабатывать основной гормон, который впоследствии регулирует работу всей половой системы, гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). В свою очередь, ГнРГ провоцирует синтез фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). В это время начинают формироваться вторичные половые признаки, включается система взаимодействий гипоталамус гипофиз яичники и запускается менструальный цикл.Яичники важнейший центр половой системы. В них происходит рост и созревание фолликулов, овуляция,1 образование желтого тела1 и синтез половых гормонов. Этот процесс цикличен.Менструальный цикл начинается с выработки ГнРГ, который особенно активно выделяется гипоталамусом в первые 1014 дней. Это активизирует синтез гормона передней доли гипофиза ФСГ, который запускает фолликулярную фазу менструального цикла, обеспечивает рост фолликулов в яичнике и выбор доминантного фолликула (примерно к восьмому дню). По мере роста и развития фолликулов увеличивается синтез полового гормона эстрадиола. Под действием эстрогенов1, в свою очередь, снижается секреция ФСГ и возрастает выработка ЛГ. В этот момент и происходит овуляция в среднем на 14-й день цикла. На месте овулировавшего фолликула формируется желтое тело, которое функционирует в течение 14 дней. Этот временной промежуток между овуляцией и началом менструального кровотечения называется лютеиновой фазой, или фазой желтого тела.Циклические изменения в яичниках сопровождаются циклическими изменениями внутреннего слоя матки эндометрия. Выделяют фазу пролиферации (под преимущественным влиянием эстрогенов), секреции (под влиянием прогестерона)1 и кровотечения. Во время фазы пролиферации (с пятого дня цикла) образуется новый функциональный слой эндометрия. Фаза секреции связана с активностью желтого тела и в среднем длится 14 дней. Наиболее выражены изменения в эндометрии (укрупнение клеток, накопление в них гликогена и др.) на 2022-й день менструального цикла. К эндометрию крепится эмбрион, ноесли беременность не наступает, то желтое тело отцветает, что приводит к резкому спаду эстрадиола и прогестерона. В ответ на этот процесс происходит менструация, во время которой отторгается старый функциональный слой эндометрия. Затем все начинается сначала до наступления беременности.
Неуловимая овуляция и беременностьКаким бы естественным ни казался репродуктивный процесс, на самом деле лучше подходить к планированию беременности осознанно. Нередко при незапланированной беременности врачам приходится сталкиваться с серьезными медицинскими проблемами, а в некоторых случаях дажеставить вопрос о прерывании беременности по медицинским показаниям.Поэтому сегодня существуют специальные методы прегравидарной подготовки (от лат.pre предшествующий, gravida беременная), направленной на оценку имеющихся факторов риска и устранение или уменьшение их влияния. Нормализация массы тела, коррекция уровня половых гормонов, устранение дефицита витаминов и микроэлементов, лечение имеющихся заболевании, изменение образа жизни партнеров и отказ от вредных привычек все это входит в подготовку к беременности. Так, курение связано с неблагоприятными исходами беременности: мертворождением, преждевременными родами, низкой массой тела и врожденными аномалиями у плода. Влияет на течение беременности возраст женщины и индекс массы тела (ИМТ).1Однако все эти меры необязательно приводят к успешному зачатию. Яйцеклетка после овуляции сохраняет жизнеспособность всего 1224 часов:временное окно на протяжении менструального цикла очень небольшое. При этом продолжительность жизни сперматозоида 35дней, поэтому,чтобы зачатие произошло, необходимо высчитать благоприятный для этого период.Существует целый ряд методов определения овуляции. Один из них тест базальной температуры,1 которая меняется у женщин во время менструального цикла и измеряется, как правило, ректально, утром, до подъема с постели и приема пищи. Впрочем, этот тест позволяет зафиксировать сам факт уже свершившейся овуляции, но не определить оптимальный день для зачатия в данном цикле.Факт овуляции также можно определить по уровню прогестерона во вторую фазу цикла во время расцвета желтого тела (на 1822 день). Но при нерегулярном цикле сделать это может быть непросто. Существуют тест-полоски или кассетные системы, определяющие пик ЛГ в крови или моче. В среднем через 2436 часов после этого происходит овуляция. Еще один метод узнать о начале овуляции УЗИ-мониторинг, который обычно проводят дважды за цикл. Первое УЗИ делают максимально близко к дню предполагаемой овуляции (при известной длине цикла за 1618 дней до менструации, при неизвестной начиная с 10-го дня цикла), во время него определяют размер доминантного фолликула и рассчитывают приблизительное время овуляции. Если через два дня после обнаружения преовуляторного фолликула он перестает определяться на УЗИ, значит, овуляция уже произошла.В настоящее время для диагностики овуляции используют даже искусственный интеллект. В 2018 году ученые из Гарварда напечатали на 3D-принтере карманную оптическую насадку с увеличительными линзами для фронтальной камеры смартфона. В нее вставляется специальное предметное стекло с нанесенным на него небольшим количеством слюны. По характеру ее кристаллизации искусственный интеллект определяет наличие овуляции: под влиянием гормональных изменений, происходящих в период овуляции, наблюдаются колебания электролитного состава слюны. При высыхании слюна кристаллизуется, образуя на стекле узоры в виде папоротника. Аналогичный феномен используется гинекологами для диагностики овуляции по кристаллизации секрета шейки матки.Четыре гормона, без которых невозможна беременностьПосле того как во время овуляции произошло оплодотворение и наступила беременность, ее нужно сохранить. Этот процесс в женском организме регулируют несколько гормонов: вышеупомянутые прогестерон, гонадотропин-рилизинг-гормон, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны.Роль прогестеронаВ конце 1920-х годов американский гинеколог Виллард Аллен вместе с профессором Рочестерского университета в Нью-Йорке Джорджем Корнером, в лаборатории которого он подрабатывал, провели серию экспериментов на кроликах. Ученые поняли, что удаление яичников на ранних сроках беременности приводит к неизбежной потере плода в течение четырех дней, тогда как при введении экстрактов желтого тела эмбрионы развиваются абсолютно нормально. Оказалось, что желтое тело яичника содержит специфический гормон, который готовит матку к беременности. Так открыли ключевой гормон репродуктивной системы прогестерон.Впервые для лечения привычного невынашивания беременности его использовала руководительница Лаборатории репродуктивной физиологии Университета Джона Хопкинса Джорджанна Сигар Джонс. В 1945 году она впервые описала недостаточность лютеиновой фазы и, как следствие,неадекватную подготовку эндометрия к беременности у женщин с бесплодием. В 1950 году венгерский ученый Арпад Чапо (Arpad I. Csapo) предложил теорию прогестеронового блока, согласно которой процесс родов блокируется из-за того, что этот гормон обеспечивает сохранение беременности и тормозит сокращения мышц матки. В эксперименте на беременных, желающих сделать аборт, ученый продемонстрировал, что удаление желтого тела до седьмой недели беременности неизбежно ведет к ее прерыванию и что добавление прогестерона позволяет сохранять беременность после удаления желтого тела.В 2013 году международная организация Кокран (Cochrane), оценивающая эффективность методов лечения с использованием принципов доказательной медицины, опубликовала анализ 36 рандомизированных исследований эффективности применения прогестерона для профилактики преждевременных родов. В экспериментах приняли участие 8523 женщины с преждевременными родами в предыдущие беременности или укорочением шейки матки. Оказалось, что применение прогестерона снижает риск преждевременных родов до 34-й недели почти на 70% и перинатальной смертности до 50%.Сегодня препараты с прогестероном включены во все международные авторитетные рекомендации по профилактике и лечению преждевременных родов, включая российские. Они также используются для лечения угрожающего выкидыша, привычного невынашивания беременности и поддержки лютеиновой фазы и беременности у пациенток, прибегающих к искусственному оплодотворению.Значение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)В 1967 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование кломифена цитрата нестероидного синтетического препарата, который блокирует рецепторы эстрогенов в гипоталамусе, конкурируя с эстрогенами яичников. Организм воспринимает эту ситуацию как дефицит эстрогенов и вырабатывает гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), который активирует синтез ФСГ и ЛГ в гипофизе и овуляцию в яичниках. До сих пор во всем мире женщинам с бесплодием чаще всего назначают кломифен для запуска овуляции.Простая структура ГнРГ, состоящего из десяти аминокислот, позволила создать ряд его синтетических аналогов, и в 1990-е годы началась эра агонистов (стимуляторов) и антагонистов (блокаторов) ГнРГ. Агонисты ГнРГ стимулируют его рецепторы в гипоталамусе, что вызывает выброс гормона и кратковременную активацию цепи гипоталамус гипофиз. Но для нормального функционирования репродуктивной системы требуется не постоянный, а циклический выброс ГнРГ короткими импульсами. Дело в том, что в результате постоянной активации рецепторов ГнРГ происходит обратная реакция гиперторможение рецепторов, из-за которой они теряют чувствительность и блокируется синтез ФСГ и ЛГ в гипофизе. Поэтому существуют антагонисты ГнРГ, которые блокируют его рецепторы. На сегодняшний день агонисты ГнРГ (трипторелин, бусерелин, гозерелин, лейпрорелин) используются для лечения преждевременного полового созревания, доброкачественных эстрогензависимых гинекологических заболеваний (миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия), гинекологических видовракаи рака предстательной железы, а также для контроля гормонов гипофиза в протоколах ЭКО.Роль фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ)В 1927 году американский эндокринолог Филип Эдвард Смит доказал, что после удаления гипофиза у крыс обоих полов полностью атрофируются половые органы и исчезает репродуктивная функция. Через три года немецкий ученый Бернард Зондек предположил, что гипофиз секретирует два гормона пролан А (ФСГ), стимулирующий рост фолликула, и пролан В (ЛГ), индуцирующий овуляцию и формирование желтого тела в яичнике. В те же годы Зондек и гинеколог Сельмар Ашхайм обнаружили, что кровь и моча беременных женщин при подкожном введении неполовозрелым крысам стимулируют созревание и лютеинизацию фолликулов. Исследователи считали, что это происходит под воздействием некоего гормона, который выделяет гипофиз беременных. Позже доказали, что не гипофиз, а плацентарная ткань синтезирует гормон, сходный по структуре с ЛГ. Его назвали хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ).В 1931 году сталивыпускать препаратХГЧ, который до сих пор используется в репродуктивной медицине для запуска овуляции. С конца 1930-х годов началась эра использования менопаузальных гонадотропинов в репродуктивной медицине: сначала их выделяли из мочи беременных кобыл, но из-за их недостаточной эффективности гонадотропины стали брать из мочи женщин в постменопаузе. В 1995 году в Европе зарегистрировали первый рекомбинантный препарат ФСГ фоллитропин альфа.Коммерческие препараты гонадотропинов изначально получали из мочи беременных кобыл. Однако их использование для запуска овуляции давало нестабильные результаты. Позже стало понятно, что причиной недостаточной эффективности чужеродных гонадотропинов является образование антител, блокирующих эффекты этих препаратов. В 1950 году гонадотропины были выделены из мочи женщин в постменопаузе. Однако для промышленного производства и проведения клинических исследований требовалось большое количество мочи. В то время фармацевтическая компания Сероно тесно взаимодействовала с Ватиканом. Один из директоров компании, будучи племянником папы, призвал монахинь поучаствовать в этом проекте. Таким образом удалось привлечь около 300 добровольцев и начать исследования.Гормональные контрацептивыДля женщин, которые не планируют беременность, сегодня существуют таблетированные гормональные контрацептивы препараты, содержащие различные комбинации производных эстрогенов и прогестерона. Первый гормональный контрацептив на их основе выпустили в США в 1960 году. Но его появлению предшествовал целый ряд научных поисков.В начале XX века идеологом создания волшебных таблеток, благодаря которым женщины смогут самостоятельно планировать свою жизнь и контролировать рождаемость, стала американская активистка Маргарет Сэндер. Многие исследования в этой области профинансировала другая активистка, участвовавшая в борьбе за права женщин Катарина Маккормик. В начале 1950-х годов она познакомилась с американским биологом Грегори Пинкусом, который в экспериментах на животных показал, что с помощью прогестерона можно подавить овуляцию, так как он блокирует созревание новых яйцеклеток. Параллельно американский гинеколог Джон Рок пытался использовать эстрогены и гестагены, то есть синтезированные производные прогестерона, для лечения бесплодия. Позже он предложил делать перерывы в их приеме: с помощью гормонов нужно было добиться предотвращения овуляции, но при этом сохранить менструацию, которая происходит во время падения их уровня. Так родилась используемая до сих пор схема применения гормональных контрацептивов.В 1957 году в США зарегистрировали Эновид,причем сначала его одобрили как препарат для лечения бесплодия инарушений менструального цикла, и только в 1960 году он получил регистрацию в качестве средства контрацепции. Эта маленькая таблеточка совершила настоящую революцию: фармфирмы стали активно производить эстроген-гестагенные контрацептивы, и уже к середине 1980-х годов ими пользовались 5080 миллионов женщин.Однако уже через четыре года после появления контрацептивных таблеток у женщин, которые их принимали, зафиксировали первые случаитромбозов, а укурящих повысился риск сердечно-сосудистых осложнений. Прошли громкие судебные разбирательства, и в инструкцию к препаратам внесли изменения. По сравнению с современными препаратами Эновид содержал примерно в пять раз более высокую дозу эстрогенов. Ее снижение позволило существенно уменьшить риски для здоровья.Контрацептивный эффект комбинированных оральных контрацептивов (КОК) связан с подавлением синтеза ЛГ и ФСГ с помощью эстрогена и гестагенов. КОК также используются в лечебных целях:при эндометриозе, синдроме поликистозных яичников, для лечения акне, предменструального синдрома, у пациенток с обильными и болезненными менструациями, а также для снижения риска рака эндометрия и яичников.За 60 лет их существования КОК заметно эволюционировали, но все равно имеют ряд противопоказаний. Они повышают риски венозных тромбозов в 312 раз в зависимости от состава (особенно те, что содержат гестагены последнего поколения). В действительности частота тромбозов у молодых женщин невелика (около двух случаев на 10 000 женщин в год), и более высокий риск связан с беременностью и родами. Тем не менее1% тромбозов, развившихся на фоне приема гормональных контрацептивов, приводит к смертельному исходу, а сам по себе тромбоз тяжелое осложнение, которое требует длительного приема разжижающих кровь препаратов и может приводить к инвалидизации. У некоторых женщин риск тромбозов на фоне приема КОК особенно высок при тромбофилии, курении, ожирении и тромбозах у близких родственников. Применение КОК также почти в два раза повышает риск инфаркта и инсульта (по сравнению с женщинами того же возраста, не принимающими КОК). Факторы риска повышенное давление, курение, нарушениелипидного обмена. Различные международные организации ВОЗ, Центры по контролю и профилактике заболеваний США разработали критерии приемлемости для различных методов контрацепции, которые позволяют оценить безопасность их применения в каждом конкретном случае.Менопауза и заместительная гормональная терапияГормоны, влияющие на состояние репродуктивной системы, не только помогают планировать беременность и вынашивать детей, но и в некоторых случаях могут использоваться для лечения симптомов менопаузы и других гинекологических заболеваний. Еще в 1930-х годах под названиями Прогинон и Эмменин появились первые препараты эстрогенов, полученные из мочи беременных женщин. Одновременно в Университете Торонто ученые-биохимики выделили из мочи беременных кобыл сульфат эстрона. Его выпустили на рынок как Премарин лекарство для лечения приливов и других симптомов менопаузы.В 1966 году американский врач Роберт Уилсон выпустил книгу Feminine forever (Женственность навсегда), которая быстро стала бестселлером. По мнению автора, менопауза гормональный дефицит, который можно предотвратить и излечить с помощью приема эстрогенов. Так появилась заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Уже позже выяснилось, что прием чистых эстрогенов повышает риск рака эндометрия, и в состав ЗГТ ввели гестагены. Согласно исследованиям 19801990-х годов, ЗГТ благоприятно влияла на сердечно-сосудистую систему и защищала от остеопороза. Концепциюженственность навсегда заменилаидеяздоровье навсегда, а ЗГТ стала назначаться не только для устранения симптомов гормонального дефицита, но и для профилактики хронических заболеваний: сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инфаркты, инсульты), остеопороза.На рубеже 19902000 годов провели несколько крупных исследований, которые были призваны доказать положительные эффекты ЗГТ. В исследовании HERS (Heart and Estrogen/Progestine Replacement Study) 1998 года ученые пытались доказать, что ЗГТ эффективна для вторичной профилактики инфаркта миокарда и сердечно-сосудистых заболеваний, но результаты эксперимента оказались обратными. Инициативуза здоровье женщин (WHI) крупнейшее рандомизированное исследование по оценке влияния ЗГТ на наиболее частые причины заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе (сердечно-сосудистые осложнения, рак и остеопороз) 2002 года даже пришлось прекратить досрочно, так как стало понятно, что риски ЗГТ превышают ее пользу. Это яркий пример того, как крупные и хорошо спланированные современные исследования доказывают несостоятельность первоначальных результатов, полученных на основании описания маленьких групп пациентов.После публикации результатов этих исследований в прессе множество женщин по всему миру прекратило прием ЗГТ, а авторитетные медицинские сообщества стали рекомендовать использование ЗГТ в наименьших дозах, по возможности короткими курсами и только для купирования симптомов менопаузы. Впоследствии гормональная терапия была частично реабилитирована: последующие эксперименты показали, что для ЗГТ существует окно возможностей. Если ее начать не позже 10 лет с начала менопаузы (до 60 лет), то преимущества могут превышать риски, а у пациенток с ранней (до 40 лет) и преждевременной (до 45 лет) менопаузой назначение ЗГТ обязательно и при отсутствии сопутствующих симптомов менопаузы: у таких женщин гормональная терапия может благоприятно влиять на сердечно-сосудистую систему и снижать общую смертность.Кроме того, на смену конъюгированным эквин-эстрогенам пришли эстрогены, идентичные естественному эстрадиолу, появились трансдермальные формы эстрогенов, в значительно меньшей степени влияющие на свертывающую систему крови, а также были разработаны более совершенные гестагены. Тем не менее, согласно современным представлениям, ЗГТ не должна использоваться с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на эволюцию препаратов менопаузальной гормонотерапии (МГТ) с момента публикации результатов WHI, за улучшение качества жизни до сих пор приходится расплачиваться повышенным риском венозных тромбозов.Дополнительные материалыDi Renzo GC, Tosto V, Tsibizova V. Progesterone:History,facts, and artifacts. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020 Nov;69:2-12. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2020.07.012.World Health Organization, Department of Reproductive Health and Research. Reproductive health strategy to accelerate progress towards the attainment of international development goals and targets. Global strategy adopted by the 57th World Health Assembly. 2004TheNormalMenstrualCycleand the Control of Ovulation. Reed BG, Carr BR. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland J, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000 -2018 Aug 5.Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. International PCOS Network.Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):364-379. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.05.004.Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. ThetwoFIGOsystemsfornormalandabnormaluterinebleedingsymptomsandclassificationof causes ofabnormaluterinebleedingin the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet. 2018 Dec;143(3):393-408. doi: 10.1002/ijgo.12666.Potluri V, Kathiresan PS, Kandula H, Thirumalaraju P, Kanakasabapathy MK, Kota Sai Pavan S, Yarravarapu D, Soundararajan A, Baskar K, Gupta R, Gudipati N, C Petrozza J, Shafiee H.Lab Chip. An inexpensive smartphone-baseddeviceforpoint-of-careovulationtesting. 2018 Dec 18;19(1):59-67. doi: 10.1039/c8lc00792f.Прегравидарная подготовка:клинический протоколМеждисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2020. 128 с.ESHREguideline:recurrentpregnancyloss. ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M.Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004. doi: 10.1093/hropen/hoy004.Rizzoli, R. Vitamin D supplementation: upper limit for safety revisited?.Aging Clin Exp Res33,1924 (2021). https://doi.org/10.1007/s40520-020-01678-xA M Padula. GnRH analogues--agonists and antagonists. Am Reprod Sci.2005 Aug;88(1-2):115-26. doi: 10.1016/j.anireprosci. 2005.05.005.Csapo AI, et al.Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol. 1973.Jodie M Dodd,Leanne Jones,Vicki Flenady,Robert Cincotta,Caroline A Crowther. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Database Syst Rev. 2013 Jul 31;(7):CD004947. doi: 10.1002/14651858.CD004947.pub3.Lunenfeld B. Gonadotropinstimulation:past,presentandfuture. Reprod Med Biol. 2011 Jul 13;11(1):11-25. doi: 10.1007/s12522-011-0097-2.Angelo Cagnacci, Martina Venier Medicina (Kaunas).TheControversialHistoryofHormone Replacement Therapy 2019 Sep;55(9): 602.doi:10.3390/medicina55090602Hulley S., Grady D., Bush T., Furberg C., Herrington D., Riggs B., Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group.JAMA.1998;280:605613. doi: 10.1001/jama.280.7.605.Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., LaCroix A.Z., Kooperberg C., Stefanick M.L., Jackson R.D., Beresford S.A., Howard B.V., Johnson K.C., et al. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial.JAMA.2002;288:321333. doi: 10.1001/jama.288.3.321.Anderson G.L., Limacher M., Assaf A.R., Bassford T., Beresford S.A., Black H., Bonds D., Brunner R., Brzyski R., Caan B., et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: The Womens Health Initiative randomized controlled trial.JAMA.2004;291:17011712. doi: 10.1001/jama.291.14.1701.Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L., Anderson G., Howard B.V., Thomson C.A., LaCroix A.Z., et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Womens Health Initiative randomized trials.JAMA.2013;310:13531368. doi: 10.1001/jama.2013.278040.FSRHGuideline (January 2019)CombinedHormonalContraception(Revision due by January 2024). BMJ Sex Reprod Health. 2019 Jan;45(Suppl 1):1-93. doi: 10.1136/bmjsrh-2018-CHC.Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 5th edition. Geneva: World Health Organization; 2015.U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2016.M.D. Robert A.Wilson. Feminine Forever. Pocket Books; First Printing edition (January 1, 1968).
Источник: postnauka.ru
К списку статей
Опубликовано: 03.03.2021 16:02:12
0

Сейчас читают

Комментариев (0)
Имя
Электронная почта

Общее

Категории

Последние комментарии

© 2006-2021, umnikizdes.ru