За открытие метода радиоактивных индикаторов дали Нобелевскую
премию. С его развитием началась новая эпоха в изучении не только
физических процессов, но и многих биологических. Мы поняли, что с
помощью радиоактивных элементов можно увидеть, что происходит
внутри растений, как устроен метаболизм в организмах животныхи как
лечить рак. ПостНаука рассказывает о методе меченых атомов,
радионуклидной терапии и производстве радиофармпрепаратов вместе с
радиохимиком Рамизом Алиевым.Это материал из гида Радиация: яд или
лекарство, приуроченного к 75-летию атомной промышленности. Партнер
гида Росатом.Радиация в XX векеВ 1927 году в американском поезде
упал с полки и сломал себе руку Эбен Макберни Байерс. Промышленник,
светский человек и любитель гольфа, он не подозревал, какое влияние
этот случай окажет на современность. Тогда же лечащий врач
посоветовал Байерсу пить Radithor:смесь дистиллированной воды,
радия-226 и радия-228, по его словам, поможет быстрее срастаться
костям. Кости срослись, а наш герой пришел к парадоксальному
выводу, что Radithorпомогает от всех болезней, и к 1930 году выпил
около 1400 бутылок этой смеси. Еще через два года он скончался от
лучевой болезни.1Как выяснили при эксгумации, за это время в костях
Байерса накопилось 36 микрограмм радия при смертельной дозе в 10
микрограмм.В начале ХХ века современников радиоактивность не
пугала. Напротив, ее считали целебной. Зубная паста с радием,
шоколад с ним же, крем для лица с торием, радиевые пояса норма того
времени. Однако смерть Байерса стала одним из событий, заставивших
людей пересмотреть наивное отношение к радиоактивности. Благодаря
широкой огласке а газеты тогда устроили настоящий скандал2
Министерство здравоохранения США начало исследовать влияние
радиоактивных веществ на человеческий организм, и уже в 1935 году
на их использование в медицине наложили вето.
Спустя почти 100 лет с того случая человечество вновь лечится с
помощью радиации, но делает это значительно осознаннее, понимая все
риски подобного метода. Есть несколько способов, как сделать
опасное излучение полезным для здоровья, три столпа борьбы с
онкологией хирургия, химиотерапия и радиотерапия. И в последней
активно используют радиофармпрепараты это химические соединения,
которые состоят из радиоактивного изотопа3 и транспортной молекулы
и действуют на организм пациента изнутри. Хотя в ряде случаев
изотоп в силах транспортировать себя по организму самостоятельно,
как, например, йодид натрия, который используется для диагностики
заболеваний щитовидной железы, или хлорид радия он помогает в
борьбе с раком.Как работают радиофармпрепаратыО свойствах
радиоактивных изотопов знали уже в начале ХХ века.В 1911 году в
лаборатории известного физика Эрнеста Резерфорда работал молодой
венгерский ученый Дьёрдь Хевеши. Он жил в Манчестере и снимал жилье
у квартирной хозяйки, которая готовила ему еду. Ученый заподозрил,
что она повторно использует продукты, оставшиеся от прежней
трапезы. Тогда Хевеши взял радиоактивный материал, добавил его в
свою тарелку после того, как поел, а на следующий день измерил
уровень радиоактивности в свежей пище электроскоп показал
повышенный уровень радиоактивности. Молодой венгр уличил хозяйку во
лжи, а заодно убедился, что его новый метод радиоактивных
индикаторовотлично работает. Два года спустя Дьёрдь Хевеши
опубликовал статью О растворимости свинцовых сульфидов и хроматов,
во вступлении к которой сформулировал основные принципы
радиоактивной индикации знаменитого впоследствии метода меченых
атомов.В медицине радиоактивные изотопы первым применил профессор
Сол Герц:в 1937 году он использовал радиоактивный изотоп йод-131
для лечения тиреотоксикоза. Его до сих пор используют с той же
целью. Сейчас радиоактивные изотопы применяют в двух медицинских
областях: ядерная медицина предполагает введение их внутрь
организма для проведения диагностики или терапии заболеваний, а
радиационная медицина использует внешнее облучение для лечения
пациентов, больных главным образом онкологическими заболеваниями.
Работа радиоактивных препаратов,3которые вводят внутрь организма,
строится на биохимических законах, в частности на таком явлении,
как тропность (привязанность, тяга к чему-либо). Покажем на примере
йодида натрия. Когда человек выпивает его, капсула попадает в
желудочно-кишечный тракт, там препарат всасывается в кровь и далее
транспортируется по всем сосудам. При этом он нигде не
задерживается, кроме щитовидной железы, потому что на поверхности
ее клеток есть специфические белки, которых нет в других местах,
натрий-йодныесимпортеры. Этот белок захватывает йод и
транспортирует его внутрь клетки, после чего йодид натрия помогает
идентифицировать раковые клетки. Как расскажем далее. Такие
препараты называют рецепторными радиофармпрепаратами.
Другой пример рак костей. Дело в том, метаболизм сильно изменен в
местах, где опухоль соприкасается с костной тканью.
Радиометаболические препараты умеют включаться в области такого
нарушенного метаболизма и заменять, например, кальцийнужным для
лечения радием-223. Так препарат накапливается рядом с опухолью, а
в других местах организма нет.
Когда радионуклид попадает в раковую клетку, он запускает механизм
апоптоза программируемой клеточной смерти. Большинство
радиофармпрепаратов работают по такому принципу: попав внутрь
клетки, они разрушают химические связи в биологически важных
молекулах либо образуют свободные радикалы, тем самым разрушая
клетку и в итогеубивая всю опухоль.В чем разница между
радиоактивнымипрепаратамидля диагностики и леченияЯдерная медицина
активно применяет радионуклидные фармацевтические препараты. У
неедва основных ответвления: диагностика и лечение. К тому же
набирает обороты такой подход, как тераностика о ней мы расскажем в
самом конце. По сути диагностические препараты отличаются от
лечебных только радионуклидом биохимическая основа у них та же
самая. Меняется только изотоп и дозировка, и таким образом препарат
может превращаться из диагностического в терапевтический. В первом
случае мы вводим препарат внутрь организма, он накапливается в
очагах заболевания, и мы видим, как растет опухоль и в каких тканях
она располагается. В другом случае, попав в опухоль, препарат ее
убивает.Для медицинской диагностики подходят изотопы с
гамма-излучением: у негоотносительно невысокая энергия, которую
проще регистрировать. Любой радионуклид это идеальная метка,
поскольку его излучение можно фиксировать детектором вне организма.
Следовательно, вводя в организм изотопы с низкоэнергетическим
гамма-излучением, далее с помощью томографа можно увидеть, как они
распределились по организму, и понять, как функционируют те или
иные системы.В терапии обычно используют радионуклиды с
бета-излучением: лютеций-177, йод-131 и некоторые другие.
Постепенно начинают изучать свойства радионуклидов с
альфа-излучением. Особенность альфа-частиц состоит в том, что при
прохождении через клетки и ткани телаони теряют гораздо больше
энергии на гораздо меньшей дистанции пробега. Таким образом можно
поражать больные клетки гораздо более точечно, но не задевать
здоровые.Большинство современных радиопрепаратов представляют собой
достаточно сложные органические молекулы:белки, антитела,5сложные
соединения, содержащие пептидные5фрагменты и фрагменты антител, к
которым присоединен радионуклид. За связывание препарата с
клетками-мишенями в опухоли отвечает пептидная часть, в то время
как радионуклид является исключительно поражающим фактором или
меткой. В 95% случаев эти препараты вводят в организм больного
внутривенно.6Последствия радионуклидной терапииВажно
понимать:радионуклидная терапия, как и любая лучевая терапия,очень
агрессивна и наверняка нанесет вред здоровью пациента, а
используется она лишь в том случае, когда других выходов не
остается. Подходящая метафора это пожар: если помещение не горит,
то его не нужно заливать водой, оно от этого пострадает; однако,
если случился пожар, это необходимо.У всех диагностических
радионуклидов очень короткий период полураспада.7Йод-131 быстро
распадается и становится нерадиоактивным. В терапии также стараются
применять препараты с коротким сроком жизни. Висмут-213, который
используют для лечения лейкемии, полностью распадается примерно за
час. Но с такими препаратами все не так просто, потому что для
лечения в опухоли должно накопиться некое количество радиоактивных
веществ. Порой период полураспада препаратов составляет 1015 дней,
следовательно, на организм они влияют дольше и сильнее, а побочные
эффекты гарантированы. Например, могут возникнуть аберрации
повреждения хромосомного аппарата под действием ионизирующего
излучения.8Однако, как показывает практика, все эти воздействия со
временем удастся купировать, свести на нет, асмертельно опасная
опухоль будет уничтожена.Основная сложность в том, чтобы
радиоактивный препарат накапливался в опухоли, а не в здоровых
тканях по соседству. На сегодняшний день решить эту проблему
удается лишь ограниченно. В первую очередь страдают органы, которые
выводят вещества из организма, печень и почки. А некоторых
пациентов, которым для лечения необходимы серьезные дозы
препаратов, приходится изолировать на так называемых горячих койках
это специально оборудованные помещения, где исключены контакты с
другими людьми и ведут сбор всех отходов жизнедеятельности.Как
производят изотопы для радиофармпрепаратов: реакторы, циклотроны и
ускорителиНа сегодняшний день есть два основных способа
производства радиоактивных изотопов, которые становятся основой для
радиофармпрепаратов: циклотронное и реакторное. В первом случае
мишень облучают пучком положительно заряженных частиц и затем из
них получают протоноизбыточные ядра,9которые испускают
гамма-излучение или позитроны. В реакторе же облучение
осуществляется потоком нейтронов незаряженных частиц, и в
результате получаются получаются нейтроноизбыточные ядра,10которые
излучают альфа- или бета-частицы.Первые реакторы заработали еще в
1940-х годах, а их основной функцией было производство плутония для
атомной бомбы. Со временем эти задачи менялись, все больше
реакторов переводились на производство электроэнергии и
обслуживание медицины. Первый и главный радионуклид, который делали
на ректорах и который до сих пор является важным для ядерной
медицины, это диагностический технеций-99m. В какой-то момент
сложилась ситуация, когда ядерная медицина стала сильно зависеть от
технеция. Реакторов не хватало, соответственно, не хватало
изотопов, и начались проблемы с диагностикой. Тогда же в мире
запустили больше реакторов, а параллельно стали искать другие
способы производства технеция.Отмотаем назад, к 1931 году: тогда
американский физик Эрнест Лоуренс предложил11 первую схему
циклического ускорителя устройства, которое работает по
резонансному принципу и в котором частицы движутся по спирали, в
отличие от линейных реакторов. В 1939 году Лоуренс получил за это
изобретение Нобелевскую премию по физике. Первый циклотрон
помещался на ладони, а его себестоимость была всего $5. Со временем
прибор эволюционировал, и,когда у медицины возникли проблемы с
реакторным способом производства, циклотрон стал альтернативным
способом производства многих радионуклидов. Тот же технеций удалось
получить на циклотроне раньше, чем на реакторе, в 1936 году это
сделали физики Эмилио Сегре и Эрнест Лоуренс
Сейчас циклотрон представляет собой круглую вакуумную камеру, в
которой частицы ускоряют с помощью электрического и магнитного
полей. В этой камере сгустки ионов12 крутят по орбите, постепенно
увеличивая ее радиус, а затем направляют на мишень. Какой будет
мишень, зависит от конечной цели. Если нужно получить радиоактивный
индий, то мишенью станет кадмий или серебро в зависимости от того,
облучают его протонами или альфа-частицами. Для радиоактивного йода
используют газообразный изотоп ксенона-124. А чтобы получить
фтор-18, мишенью будет выбрана вода с тяжелым
кислородом-18.Твердая, жидкая или газообразная мишень далее из нее
в любом случае нужно выделить изотопы. Например, чтобы получить
индий, серебро придется растворить. Не забывайте, что мишень очень
радиоактивна, поэтому все последующие процедуры делают
дистанционно. Для этого существуют специальные боксы: человек
надевает на руки что-то наподобие механических перчаток, а напротив
него действия, которые он производит, дублируют манипуляторы. В
итоге получается синтез механического и ручного труда. Далее из
мишени выделяют чистый радионуклид, фасуют по мелким емкостям и
отправляют на производство, где из радиоактивных изотопов делают
готовые фармпрепараты.Оба способа,реакторный и циклотронный,сейчас
имеют право на существование. В реакторах, помимо упомянутого выше
технеция, очень удобно производить лютеций-177, который считают
одним из наиболее перспективных для радионуклидной терапии с
использованием меченых антител и пептидов. В циклотроне получить
его гораздо сложнее. В то же время сейчас на циклотронах производят
йод-123, фтор-18, углерод-11, азот-13, кислород-15, рубидий-81,
галлий-67, индий-111, таллий-201 и радиофармпрепараты на их
основе.Чаще всего в терапии применяют реакторные изотопы, поскольку
испускаемые ими отрицательно заряженные бета-частицы используются
как поражающий фактор при лечении опухолей. Радиоизотопы из
циклотронов, в свою очередь, используют для медицинской
диагностики. Но в последнее время производства на ускорителях
электронов, где получение радионуклидов происходит за счет
облучения вещества электронами, вытесняют реакторные и
циклотронные, потому что они значительно дешевле и безопаснее. В
любом случае производство чистых медицинских изотопов для
медицинских целей всегда дорого стоит. Процесс должен быть
полностью подконтролен, недопустимы никакие отклонения, и, как
следствие, к производителям предъявляют очень высокие
требования.Главная проблема логистикаВ радиофармпрепаратыизотопы
превращают на соответствующих предприятиях, таких как
Научно-исследовательский физико-химический институт имени Л. Я.
Карпова или завод Медрадиопрепарат. Их изготавливают в стандартных
дозировках, но измеряют не граммами или миллилитрами, а
гигабеккерелями.1Например, пациент получает капсулу йодида натрия
активностью 2 ГБк.Дальше мы сталкиваемся с однойиз главных
сложностей проблемойс логистикой. В отличие от обычных лекарств,
радиофармпрепараты живут очень недолго. Если налить в кружку
горячую воду и оставить на 10 минут, то она изменится, будет уже не
такой горячей. Похожий принцип у радиоактивных веществ: если
сегодня их разливать по капсулам, то завтра они будут уже другими.
У радиоактивного йода период полураспада составляет 8 суток, у
молибдена-99 3 дня, а у самария это и вовсе 46 часов. Завод,
который производит самарий, находится в Обнинске. Следовательно, с
момента его производства есть не более 46 часов, чтобы довести
препарат до точки назначения и ввести его больному.К сожалению,
здесь нет никакого волшебного или универсального средства,
приходится действовать двумя способами:либо больного везут как
можно ближе к месту производства, либо производители тщательно
продумывают всю логистику. Например, французская компанияCIS Bio
International выпускает самарий под названием Лексидронами уже
несколько лет успешно поставляет его в Южную Америку путь препарата
настолько хорошо спланирован, что хватает тех самых 46
часов.Хорошая новость: прямо сейчас в нашей стране сложилась
ситуация, когда закончился жуткий дефицит с препаратами, а лечение
стало гораздо доступнее. Исследования проводят в Медицинском
радиологическом научном центре им. А. Ф. Цыба в Обнинске, там же
лечат пациентов. Радионуклиды производят в Научно-исследовательском
институте атомных реакторов в Димитровграде, в ЗАО Циклотрон в том
же Обнинске и НИЦ Курчатовский институт. Исследования в области
ядерной медицины ведутся во многих организациях: ФМБЦ им.
Бурназяна, ПИЯФ, РНЦ РХТ в Санкт-Петербурге и многих других.Много
научных центров, которые занимаются радионуклидной диагностикой и
терапией, сосредоточено в Москве. Хорошие лаборатории есть в
Российском научном центре рентгенорадиологии, Национальном
медицинском исследовательском центре эндокринологиии Российской
медицинской академии непрерывного профессионального образования. В
начале 2021 года планируется открытие Института ядерной медицины в
Химках, этим летом начал работать Московский международный
онкологический центр, созданный по соглашению с АО Европейский
медицинский центр.В регионах ситуация также выправляется. В
Архангельске функционирует качественный Северный медицинский
клинический центр имени Н. А. Семашко ФМБА России. В Красноярске
хорошо обустроен Центр ядерной медицины, аналогичная ситуация в
Тюмени и Казани, в Димитровграде Ульяновской области строится
Федеральный высокотехнологичный центр медицинской радиологии,
рассчитанный на 125 000 ежегодных посещений. Хорошо отлажена
диагностика в Томске и Новосибирске, хотя терапевтические
возможности там ограниченны.Будущее радиофармпрепаратов: три
главных трендаВ производстве и изучении препаратов есть три
ключевых тренда, которые можно выделить. Первый идея ядерной
аптеки, которая должна помочь с описанной выше проблемой логистики.
Она выглядит как качественное и хорошо оборудованное производство
радиофармпрепаратов индивидуально под пациента. Если сегодня в
больницу поступил человек с метастатическим раком щитовидной железы
и ему нужно лекарство на 6 ГБк, для него тут же приготовят все
необходимое. А если нужен 1 ГБк для уничтожения остаточной
тиреоидной ткани после операции на щитовидной железе, то выпустят
капсулу на 1 ГБк.Второе большое направление тераностика. Это
относительно новый подход, который можно охарактеризовать слоганом:
Мы лечим то, что видим, и видим то, что лечим. Само слово
тераностикаобразовано из двух слов:тера это терапия, ностика это
диагностика. Согласно ему одно и то же транспортное вещество может
использоваться для диагностики и для терапии, как, например,
самарий оксабифор, который используется для лечения больных с
костными метастазами. У этого препарата есть поражающее
бета-излучение, а есть гамма-излучение, с помощью которого можно
увидеть, как идет лечение.И третий тренд это таргетность,
направленность. Ученые предлагают выпускать как можно больше
препаратов, которые направлены на определенные цели, например,
йодид натрия, о котором мы много раз упомянули, или
простатспецифический мембранный антиген при раке предстательной
железы.
